Iperferritinemia

Cos'è

Il ferro serve per il trasporto dell'ossigeno nel sangue, per tenerlo depositato nei muscoli, per l'attività respiratoria cellulare, per la replicazione cellulare e per costruire la struttura di tessuti ed organi. La ferritina è una proteina globulare, presente sia nel sangue che nei tessuti; svolge la principale funzione di deposito del ferro, infatti contiene al suo interno un gran numero di atomi di ferro. La struttura della ferritina è formata da un complesso di elementi più piccoli, detti sub-unità, che si uniscono a formare una specie di guscio, all'interno del quale viene immagazzinato il ferro che è una componente essenziale tanto dell’emoglobina quanto delle cellule dei muscoli.
La ferritina è contenuta nelle cellule all’interno delle quali accumula il ferro rilasciandolo in caso di necessità, in modo da renderlo rapidamente utilizzabile da parte dell'organismo; la sua funzione, quindi, è quella di immagazzinare il ferro per rilasciarlo e renderlo disponibile quando richiesto; è quindi una proteina essenziale per lo stoccaggio del ferro nell'organismo.
Questo processo è facilitato dalla particolare struttura delle molecole di ferritina, composte da due parti distinte dette L ed H che si associano in percentuali variabili a formare un guscio proteico; così, la ferritina che contiene una maggiore quantità di sub-unità H, svolge principalmente una funzione di scambio rapido del ferro, mentre la ferritina che contiene una maggiore quota di subunità L svolge una prevalente funzione di deposito stabile del ferro nelle cellule.

La ferritina è presente anche nella circolazione sanguigna seppure in quantità minime ed in maniera transitoria; di norma la quota è proporzionale a quella di ferritina presente nei tessuti. La ferritina consiste pertanto in un deposito di ferro a cui l’organismo attinge in caso di necessità come in situazioni di sforzo fisico o quando il corpo è sottoposto a situazioni straordinarie quali possono essere una gravidanza o l’allattamento. La concentrazione della proteina nel sangue, anche se transitoria, rappresenta pertanto un ottimo indicatore della quantità di ferro a disposizione dell'organismo.
La gran parte di questa proteina si trova nel fegato, nella milza, nel midollo osseo e nei muscoli dello scheletro mentre la ferritina circolante è, fisiologicamente, soltanto l’1% del totale. Bassi livelli di ferritina nel sangue indicano l'assenza di ferro nei depositi, condizione che precede lo sviluppo dell'anemia ferrocarenziale o da deplezione marziale. Alti livelli di ferritina indicano la possibile esistenza di un sovraccarico di ferro; l'iperferritinemia è, appunto, quella condizione caratterizzata da un aumento della concentrazione di ferritina nel sangue ovvero, quando la parte circolante raggiunge valori superiori all’1%.

L’iperferritinemia può essere diagnosticata attraverso semplici esami del sangue i quali presentino valori superiori ai 120 ng/mL - nanogrammo per millilitro - per le donne e 200 ng/mL per gli uomini.
Un aumento della ferritina, valutato tramite un semplice esame ematico, può essere indicativo di molte patologie, anche molto gravi. Questo esame è molto importante, poiché la concentrazione di ferritina nel sangue rispecchia l'entità delle riserve corporee di ferro. La funzione primaria della ferritina è infatti quella di costituire un'importante deposito del minerale nell'organismo.
Ecco quindi l’importanza di tenere sotto controllo questa proteina al fine di intervenire tempestivamente laddove necessario.

La scoperta dell’iperferritinemia è spesso fortuita, rivelata da esami di laboratorio praticati per semplici controlli di routine o per follow-up di altre patologie.
Lo scopo dell’approfondimento diagnostico dello specialista è di identificarne la sua causa ed identificare o escludere l’eventuale sovraccarico di ferro epatico: i primi esami di approfondimento, sempre da correlare all’anamnesi del paziente, possono permettere di diagnosticare quattro tra le più frequenti cause di elevate concentrazioni di ferritina sierica: l’alcolismo, l’infiammazione, la citolisi e la sindrome metabolica.
Nessuna di queste cause è associata con notevole sovraccarico epatico di ferro. Soltanto se la saturazione della transferrina è elevata (> 50%), un’emocromatosi ereditaria, molto rara rispetto alle altre cause, può essere presa in considerazione.
Successivamente, andranno ricercate le patologie più rare, e, tra esse, solo le patologie ematologiche croniche (acquisite o congenite), l’eccessivo introito di ferro e le infusioni (pazienti in dialisi cronica o atleti agonisti) sono a rischio di sovraccarico marziale.
Nella terza fase, se un dubbio persiste riguardo alla causa o se la concentrazione di ferritina è molto alta o continua ad aumentare nel tempo, è essenziale verificare la concentrazione di ferro epatica per escludere il sovraccarico.
L’esame principale per guidare diagnosi e trattamento è la Risonanza Magnetica per valutare con precisione il sovraccarico di ferro.
Tuttavia, è essenziale ricordare che oltre il 40% dei pazienti affetti da iperferritinemia presentano una combinazione delle suddette cause presenti in contemporanea.

La scoperta dell’iperferritinemia può inizialmente disorientare un medico per almeno due ragioni:
•    Il dosaggio della ferritina viene spesso richiesto per un sospetto di bassi livelli di ferritina, e, pertanto, spesso il riscontro di iperferritina è sorprendente;
•    Il medico teme che la causa responsabile non sarà scoperta.

Tuttavia, nella maggioranza dei casi, un semplice e non invasivo approfondimento diagnostico può determinare la causa.
I livelli sierici di ferritina aumentano dall’infanzia all’età adulta, raggiungendo un plateau nell’uomo di circa 120 μg/L, dopo l’età di 32 anni. Essi restano invece molto più bassi nelle donne, per perdite fisiologiche, fino alla menopausa, quando aumentano a circa 80 μg/L.
Il riscontro di iperferritinemia è frequente, fino a circa 13% delle persone in alcune popolazioni. Una volta riscontrata, la causa deve essere verificata e l’esistenza di un sovraccarico marziale nel corpo va necessariamente valutato.
L’iperferritinemia può infatti essere il campanello di numerose patologie nascoste. Inoltre, va sottolineato che circa il 40-50% dei casi di alte concentrazioni di ferritina sierica nascondono una combinazione di due o più patologie.
Queste osservazioni richiedono l’applicazione di una attenta procedura diagnostica, seguita da uno specialista esperto: uno degli errori maggiori nell’iperferritinemia sono i tentativi di “auto-diagnosi”.

Cause

Quattro cause coprono più del 90% dei casi di iperferritinemia:

l’alcolismo,

l’infiammazione,

la citolisi,

la sindrome metabolica.

Una quinta causa deve essere presa in considerazione separatamente dalle altre: l’emocromatosi genetica.

Il contesto clinico anamnestico e diversi esami di laboratorio vanno richiesti:
•    Emocromo con formula,
•    PCR,
•    Test di funzionalità epatica,
•    Saturazione della transferrina,
•    Colesterolo e Trigliceridi,
•    CPK,
•    Glicemia,
•    TSH,
•    Reticolociti
•    Aptoglobina
Questi rendono possibile l’identificazione di una delle cinque cause, alle quali vanno aggiunte tutte le cause di citolisi sia epatica che muscolare (valutare anche i livelli di transaminasi).

L’emocromatosi va presa in considerazione soltanto dopo un’esclusione delle prime quattro cause, e in particolare nei casi che si presentano con elevata saturazione della transferrina (>50%).
L’emocromatosi di tipo 1 è una malattia genetica a trasmissione autosomico recessiva, e la sua diagnosi si basa sulla presenza di una mutazione omozigote C282Y nel gene HFE. E’ frequente nell’Europa occidentale, con una prevalenza che varia tra il 2 e il 5/1000 in Francia fino addirittura all 1% in Irlanda.
Presa una popolazione, la mutazione C282Y in omozigosi viene ritrovata nel 3% delle persone con iperferritinemia.
Questa mutazione costituisce soltanto la causa più nota di emocromatosi, ve ne sono altre, che vanno richieste dallo specialista esperto in corso di sospetto di emocromatosi.

Vi sono anche cause più rare di iperferritinemia:
•    Porfiria cutanea tarda
•    Sindrome da cataratta iperferritinemia ereditaria
•    Ipertiroidismo
•    Neoplasie
•    Malattia di Gaucher
•    Patologie ematologiche croniche con diseritropoiesi, acquisite o congenite, che possono indurre sovraccarico marziale variabile, in base al grado di eritropoiesi, anemia o ipossia e frequenza di trasfusione necessaria (un’unità di emazie concentrate fornisce 200 mg di ferro): Anemia di Blackfan-Diamond, Anemia falciforme, sindromi mielodisplastiche, anemie emolitiche, deficit di piruvato chinasi (Oltre al sovraccarico marziale epatico, considerare anche quello cardiaco e il danno ad esso correlato),
•    Eccessiva infusione di ferro per terapia (pazienti dializzati, atleti agonisti)
•    Patologie correlate a concentrazioni addirittura molto più alte di 5000:
•    Sindrome da attivazione macrofagica,
•    Malattia di Still,
•    Sindrome da iperferritinemia (identifica le quattro cause contemporanee: Sindrome da attivazione macrofagica, Malattia di Still, Sindrome catastrofica da anticorpi antifosfolipidi (CAPS) e shock settico).

Sintomi

L’iperferritinemia risulta spesso asintomatica, ed in molti casi i pazienti non sono consapevoli della loro condizione. Raramente la presenza di zone cutanee iperpigmentate, può essere un segnale visibile della malattia.
I sintomi iniziali di un sovraccarico di ferro possono essere:

- astenia/stanchezza,

- apatia e dolori addominali.

Nei soggetti di sesso maschile possono verificarsi anche riduzioni della libido e impotenza. In fase avanzata si possono sviluppare cirrosi epatica, diabete, e scompensi cardiaci refrattari al trattamento che rappresentano più grave manifestazione di interessamento cardiaco.
Soltanto a concentrazioni molto elevate di ferritina si possono affiancare sintomi quali gastralgia, tachicardia o dolori articolari.

Altri sintomi possono presentarsi negli organi dove l’accumulo di ferro è maggiore, rendendoli disfunzionali:
•    depositi di ferro nei testicoli causano il restringimento dei testicoli e l’impotenza;
•    depositi di ferro nel pancreas causano una diminuzione della produzione di insulina con conseguente diabete;
•    depositi di ferro nel muscolo cardiaco possono causare cardiomiopatia e portare a insufficienza cardiaca e/o anomalie del ritmo cardiaco;
•    depositi di ferro nel fegato provocano cirrosi e sono associati a un aumento del rischio di sviluppare tumori epatici;
•    depositi di ferro nelle articolazioni provocano artropatie dolorose.

Diagnosi

Per prevenire errori diagnostici nell’identificazione di un sovraccarico marziale, utile strumento è la Risonanza Magnetica che va richiesta nelle seguenti situazioni: casi di concentrazioni sieriche di ferritina più alte di 500 μg/L o di saturazione più alta del 50% senza una causa definita; se la concentrazione della ferritina sierica aumenta nel tempo senza che una causa venga identificata o se la ferritina aumenta nonostante la causa identificata sembri essere sotto controllo. 

Il dosaggio della molecola in oggetto nel sangue si misura con un semplice prelievo venoso. I valori medi si aggirano tra 20 e 120 nanogrammi/mL nelle donne e tra 20 e 250 nanogrammi/mL negli uomini. Rispetto a tali valori medi esistono delle variazioni fisiologiche dovute all’età quale un elevata concentrazione di ferritina alla nascita, o a determinate condizioni temporanee come lo stato di gravidanza o la pratica di attività fisica intensa e regolare.

Questa situazione può essere secondaria a malattie genetiche (emocromatosi), accumulo eccessivo negli organi (emosiderosi) o aumentato apporto nutrizionale del minerale.

Una volta appurata l’iperferritinemia, è possibile risalire alla causa scatenante, tenendo in considerazione altri valori alterati quali l’ipersideremia- ovvero l’aumento della concentrazione di ferro nel plasma- che può suggerire un sovraccarico di ferro.

Per diagnosticare la causa dell’iperferritinemia si associano altri esami, ad esempio:

• Indici infiammatori alti possono essere causati da infiammazioni acute e croniche.
• Transaminasi alte possono essere la spia di una sofferenza epatica.
• Alterazioni in eccesso di colesterolo, trigliceridi, glucosio ed urea possono indirizzare verso una diagnosi di patologia dismetabolica.
• Emocromo e reticolociti che possono indirizzare verso una diagnosi di sovraccarico di ferro associato ad alcune forme di anemia.
• Biopsia epatica che serve per capire l'esistenza di un danno a carico del fegato, e a definire l'esistenza e l'entità del sovraccarico di ferro nei casi dubbi.
• Un tibc test, che misura la quantità di transferrina nel corpo.

Rischi

Il ferro in eccesso può depositarsi negli organi e nelle articolazioni con un conseguente danneggiamento di varia o media gravità, fino a giungere alla perdita della funzionalità degli stessi.

Gli organi più a rischio sono il cuore, il fegato e i testicoli, oltre alle articolazioni (artropatie dolorose).
Alto è il rischio di diabete mellito gestazionale dimostrato da svariate ricerche tra le quali uno studio svolto a Camden, New Jersey, su circa 1500 donne sane in gravidanza, che ha dimostrato il collegamento tra iperferritinemia e rischio di sviluppare il diabete mellito in gravidanza.
Gli alti livelli di ferritina circolante sono inoltre associati al diabete mellito (di tipo 2), la cui resistenza all’insulina può portare alla steatosi epatica, ovvero l’accumulo di grasso nelle cellule del fegato. Per contro una ricerca ha recentemente provato che i soggetti maschili affetti da diabete mellito con livelli elevati di ferritina, mostrano una significativa riduzione di macroangiopatie – ovvero le alterazioni a carico di arterie di grosso e medio calibro - nonostante la grave resistenza all’insulina e la presenza di marcatori elevati di steatosi epatica. Livelli elevati di ferritina, o la stessa steatosi epatica potrebbero quindi, paradossalmente, essere associati a un minor rischio cardiovascolare in soggetti maschi diabetici.

Cure e Trattamenti

Le cure coincidono spesso con le cure delle cause che determinano l’iperferritinemia, ma va diagnosticato il potenziale sovraccarico marziale epatico che richiede trattamento specifico, gestito dallo specialista esperto.
Nel caso in cui non siano associate malattie genetiche ed, in particolare, in caso di iperferritinemia dovuta a disturbi metabolici si può seguire una dieta a basso contenuto di ferro con aggiunta di integratori che ovviamente non contengano ferro, bisogna fare molta attenzione agli integratori multivitaminici che ne possono contenere; va evitata la vitamina c in quanto favorisce l’assorbimento del ferro presente negli alimenti ed è sconsigliata l’assunzione di alcool in quanto è ben nota l’azione dannosa sul fegato. È possibile, inoltre, rendere il sangue il più fluido mediante il consumo di frutta e verdure crude. Inoltre, un’attività fisica costante e regolare come la bicicletta, la corsa o il nuoto può essere utile per a tenere il peso corporeo sotto controllo, contrastando così le alterazioni metaboliche che causano aumento di colesterolo e trigliceridi. La ferritina può tornare a livelli normali seguendo quindi una dieta a basso contenuto di ferro e sostanze chelanti che legano il ferro e ne consentono l'eliminazione attraverso le urine.

Le terapie specifiche per l’iperferritnemia hanno lo scopo di ridurre la quantità di ferro circolante. Esistono due tipi di trattamento:
•    la flebotomia terapeutica;
•    il trattamento farmacologico, a base di farmaci ferrochelanti.

La flebotomia terapeutica non è nient’altro che la versione moderna dell’antico salasso di sangue, infatti le donazioni di sangue così come il salasso terapeutico sono tra i modi più semplici per diminuire gli alti livelli di ferritina.
Quando si rimuove il sangue dall’organismo, si abbassa la concentrazione di ferro e di conseguenza anche la quantità di ferritina nel sangue. I pazienti con alte concentrazioni di ferritina possono donare il sangue frequentemente, tuttavia è importante non essere affetti da malattie infettive che potrebbero contagiare il ricevente, che saranno sicuramente valutate ed escluse, oltre che dal medico di Medicina Generale, anche dai medici del centro trasfusionale che determineranno l’idoneità alla donazione.
La terapia farmacologica viene adottata se non è possibile la flebotomia. I farmaci chelanti vengono generalmente assunti per via orale, anche se è possibile un effetto più diretto con somministrazioni intramuscolari. Il dosaggio varia in base ai risultati degli esami diagnostici: si forma un complesso che può essere filtrato dai reni ed eliminato nelle urine o attraverso la bile.

In conclusione, numerose patologie, anche molto gravi, possono causare l’iperferritinemia/aumento della concentrazione di ferritina sierica, e la scoperta di una causa non significa che questa è “la” causa dell’iperferritinemia: molto spesso diverse cause sono associate contemporaneamente.
Se la concentrazione sierica di ferritina è < 5000 μg/L, si parte dalla valutazione delle cause che coprono più del 90% dei casi di iperferritinemia: l’alcolismo, l’infiammazione, la citolisi e la sindrome metabolica (e successivamente la quinta causa, da valutare separatamente, l’emocromatosi genetica).
Se la concentrazione sierica di ferritina è invece molto alta (>5000 μg/L), la priorità diagnostica è di valutare le patologie più gravi come Sindrome da attivazione macrofagica, Malattia di Still, Sindrome da iperferritinemia e una neoplasia ematologica maligna.
Queste raccomandazioni nella diagnosi delle cause di iperferritinemia permettono di diagnosticare in tempi brevi un potenziale sovraccarico marziale epatico che richiede trattamento specifico.