Piastrinopenie (trombocitopenia)

Con piastrinopenia si indica una condizione per cui un paziente presenta una conta piastrinica inferiore a 150.000 per millimetro cubo di sangue. 

Le piastrine (o trombociti) sono dei frammenti di citoplasma a forma di disco o sferici; sono privi di nuclei e presenti all’interno del sangue umano. La loro produzione avviene all’interno dei megacariociti, cellule molto grandi e presenti all’interno del midollo osseo. A stimolare la crescita di queste cellule, e quindi la produzione delle piastrine, è la trombopoietina, un fattore di crescita prodotto all’interno del fegato. Normalmente, le piastrine vivono per un periodo di 7-10 giorni.

La presenza delle piastrine ha un ruolo fondamentale nella coagulazione del sangue; infatti, quando si verifica una lesione di un vaso sanguigno, questo si contrae per ridurre la perdita ematica. In queste circostanze, le piastrine aderiscono quindi alle pareti, irregolari, del vaso danneggiato, formando un tappo che impedisce la fuoriuscita del sangue. Nel processo di adesione, le piastrine liberano alcune sostanze che favoriscono l’arrivo e l’adesione di altre piastrine. In circa cinque minuti dalla lesione, quindi, si ottiene un coagulo temporaneo. Parallelamente a questo processo, l’attivazione dei fattori di coagulazione presenti nel sangue fa sì che prenda il via un secondo processo di coagulazione, più forte e permanente. 

Normalmente, all’interno del sangue sono presenti da 150.000 a 450.000 piastrine per microlitro; valori al di sotto del primo configurano, come detto, una condizione di trombocitopenia, mentre valori al di sopra del secondo configurano una trombocitosi. Se i valori si trovano poco fuori dall’intervallo di normalità, la condizione può essere considerata poco rilevante in termini di rischi per la salute ma comunque può richiedere ulteriori controlli. 

Chiaramente, una condizione di trombocitopenia può esporre il paziente a un maggiore rischio di emorragie in caso di lesioni, in quanto la coagulazione del sangue diventa meno efficace; viceversa, la trombocitosi può provocare un’ipercoagulabilità del sangue, con conseguente rischio di trombosi.
 

Cause

Nei pazienti che sono affetti da piastrinopenia, le cause si dividono, essenzialmente, in tre grandi gruppi:

• da sequestro delle piastrine nella milza (ipersplenismo);
• da aumentata distruzione delle piastrine;
• da diminuita produzione delle piastrine.

Normalmente, il 30% delle piastrine circolanti è sequestrato nella milza. Nei casi in cui la milza aumenta di volume (splenomegalia), può accadere che il numero di piastrine sequestrate aumenti; il rigonfiamento della milza può dipendere da moltissimi fattori (es. ipertensione portale, infiltrazione di tumori, malattie infettive). In generale, però, l’ipersplenismo non porta mai la conta piastrinica sotto i 40.000, per cui le emorragie causate solo da quest’ultimo sono rare. 

Tuttavia, la condizione può variare sensibilmente quando, a questa condizione, si associano altre possibili cause di piastrinopenia, come, per esempio, l’assunzione di alcuni farmaci che la inducono (es. interferone nel trattamento di cirrosi epatica virale).

Una diminuzione acuta della conta piastrinica può indurre a sospettare che la causa sia da ricercare in una distruzione eccessiva delle piastrine; questa casistica ha come possibili cause diverse condizioni:

• assunzione di eparina (anticoagulante): una piccola percentuale di pazienti a cui viene somministrata eparina sviluppa piastrinopenia con un meccanismo immunitario peculiare. Infatti, questa condizione è associata sia alla diminuzione delle piastrine, sia a una condizione di pro-trombotica; in questi casi, quindi, la condizione può condurre alla formazione di una trombosi più che a un’emorragia. Questa condizione compare dopo circa 5-10 giorni dall’inizio della terapia e si manifesta con un crollo anche oltre il 50% del valore di partenza del conteggio piastrinico;
• porpora piastrinopenica immune o morbo di Werlhof: la piastrinopenia compare isolata e senza cause identificabili. La malattia ha un meccanismo autoimmune ma diverso da quello che coinvolge l’eparina; infatti, la malattia è caratterizzata da emorragie, in quanto le piastrine non vengono attivate, anche spontanee e in varie zone del corpo (es. naso, gengive, cute); in alcuni casi possono anche diventare gravi e mettere a rischio la vita del paziente; 
• porpora piastrinopenica secondaria: può sia aumentare la distruzione che diminuire la produzione di piastrine e deriva da altri fattori, come:
  1. epatite C;
  2. AIDS;
  3. infezione da Helicobacter pylori;
  4. infezione da virus di Epstein-Barr;
  5. citomegalovirus;
  6. virus varicella-zoster;
  7. virus del dengue;
  8. lupus eritematoso sistemico;
  9. sindrome da anticorpi antifosfolipidi;
  10. malattie linfoproliferative (specialmente leucemia linfatica cronica);
  11. farmaci;
  12. angioma cavernoso.
• porpora piastrinopenica trombotica (TTP) o sindrome di Moschowitz: la piastrinopenia è dovuta all’incorporazione delle piastrine all’interno di piccoli trombi che si formano a livello capillare. In genere, è associata ad anemia emolitica in quanto i globuli rossi vengono distrutti nel microcircolo;
• sindrome emolitico uremica: ha caratteristiche simili alla TTP ma è dominata dall’insufficienza renale acuta; questa malattia origina dall’esposizione a una tossina (che può essere di origine infettiva o farmacologica) che danneggia l’endotelio del microcircolo;
• coagulazione intravascolare disseminata (DIC): si presenta con il crollo di tutti i componenti della coagulazione, piastrine e fattori della coagulazione, e da una attivazione della fibrinolisi; può derivare da infezioni batteriche, virali (es. ebola) e parassitarie o da tumori, traumi e varie altre cause; 
• piastrinopenia da sepsi.

In gravidanza è possibile assistere a fenomeni di piastrinopenia, la quale può derivare da molteplici cause, si risolve in genere spontaneamente dopo il parto; si possono individuare alcune casistiche specifiche:

• piastrinopenia da preeclampsia: ne soffre circa il 15% delle donne con preeclampsia. Non causa conseguenze per il nascituro; 
• HELLP syndrome: presenta emolisi, elevati enzimi epatici e piastrinopenia;
• porpora piastrinopenica idiopatica: esordisce o viene diagnosticata già nel primo trimestre; può comparire anche nel neonato;
• piastrinopenia da trasfusioni: è rara e colpisce donne multipare o soggetti politrasfusi.

Nella malattia di von Willebrand di tipo 2B, la piastrinopenia è cronica e moderata. È una malattia ereditaria autosomica dominante.

La piastrinopenia da farmaci rappresenta un importante gruppo di piastrinopenie, in cui i farmaci giocano un ruolo importante nell’aumentare la distruzione o diminuire la produzione di piastrine. Tra i farmaci che possono indurre piastrinopenia rientrano: 

• antibiotici (es. penicilline), antivirali (es. ganciclovir), antiparassitari;
• farmaci per malattie cardiovascolari (es. salicilati, digossina, furosemide);
• antiacidi (es. ranitidina);
• farmaci neurologici (es. valproato, aloperidolo, metil-dopa);
• antinfiammatori non steroidei (paracetamolo);
• ipoglicemizzanti orali (es. rosiglitazone e gliclazide);
• sali d’oro;
• interferone;
• vaccini vivi attenuati;
• farmaci chemioterapici;
• immunosoppressori (azatioprina).

Questa ultima causa farmacologica di piastrinopenia ci consente di passare al successivo e ultimo dei tre gruppi di piastrinopenie, classificate in base al meccanismo che le determina.

Generalmente, a causare un calo della produzione di piastrine sono malattie congenite (alcune gravi con manifestazioni precoci nell’infanzia o già alla nascita, altre lievi e anche asintomatiche per tutta la vita).

• malattie acquisite del midollo emopoietico;
• anemia aplastica;
• leucemie, linfomi, mielodisplasia, mielofibrosi;
• infiltrazione del midollo emopoietico da carcinoma (mieloftisi);
• tossicità da alcol etilico (alcolismo);
• varie infezioni virali già citate sopra (HIV e altre);
• deficit di acido folico e/o di vitamina B12;
• mielosoppressione da radiazioni ionizzanti, da farmaci, da tossici esogeni.

Sintomi

La piastrinopenia, anche nelle forme gravi, può presentarsi anche in forme del tutto asintomatiche; tuttavia, il sintomo più comune è rappresentato dall’emorragia.

Quando le emorragie colpiscono la cute, in genere si ha la presenza della porpora; questa si presenta come un’eruzione cutanea di varia estensione, inizialmente rossastra per la presenza del sangue nello strato cutaneo e che poi evolve verso il marrone, il verde e, infine, il giallo. Tipicamente, la porpora piastrinopenica dà luogo a lesioni piatte e non palpabili, con delle petecchie di diametro inferiore ai 3 mm. Emorragie più estese a livello cutaneo, invece, danno luogo alla formazione di lividi (ecchimosi) di diametro superiore ai 5 mm.

Quando, invece, le emorragie interessano le mucose si possono osservare:

• epistassi: con provenienza dalla mucosa nasale;
• emorragia gengivale (lievi: da trauma da spazzolino da denti; più gravi: spontanee);
• petecchie al palato;
• emorragia uterina: menorragia, metrorragia;
• ematuria: presenza di sangue nelle urine.

Le emorragie in organi interni, infine, sono le più temibili per la vita e possono interessare vari distretti, come tubo digerente e cervello. 

Le emorragie possono condurre ad anemia, acuta emorragica se molto intense, oppure da carenza di ferro se più lievi e ripetute.

La piastrinopenia da farmaci, in genere, si manifesta con improvvise emorragie cutanee e mucose e con una marcata piastrinopenia già dopo 7-14 giorni dall’inizio di un nuovo farmaco. Ci sono anche forme più lievi asintomatiche o quasi. 

Se la causa scatenante della distruzione delle piastrine provoca anche l’attivazione dei fattori di coagulazione o delle piastrine stesse, un sintomo tipico della piastrinopenia può essere anche la trombosi, come discusso nei paragrafi precedenti.  
 

Diagnosi

In generale, nella diagnosi di piastrinopenia è necessario che lo specialista ematologo conosca correttamente la storia clinica del paziente, tenendo conto di casi di familiarità e anche delle sue eventuali terapie farmacologiche. 

Durante la visita, può essere necessario ricercare segni di emorragie e/o di trombosi o anche fenomeni di ingrandimento di fegato e milza o di altre patologie pregresse. In generale, il dettaglio degli esami diagnostici deve essere maggiore se coinvolge pazienti in età avanzata e quindi maggiormente a rischio. 

La metodica di riferimento per la diagnosi della piastrinopenia è rappresentata dagli esami di laboratorio, quali:  

• emocromo completo con formula leucocitaria;
• striscio di sangue periferico (prelievo da puntura di un dito), esaminato al microscopio dopo semplice e rapida colorazione di MayGrunwald e Giemsa;
• eliminare la possibilità di una pseudopiastrinopenia, ripetendo la conta con prelievo in citrato.

Circa nello 0.1% dei casi, un esame emocromo può dare un valore di piastrine sotto la norma che è artefatto e dovuto all’aggregazione di queste ultime in fase di prelievo. Infatti, questi aggregati, che si formano nelle provette per le analisi, non vengono contati correttamente dalla macchina, venendo occasionalmente confusi per globuli bianchi; in questi casi, detti di pseudopiastrinopenia, può quindi risultare anche un leggero eccesso, anch’esso artefatto, di globuli bianchi. 

Per risolvere questa condizione può essere utile sostituire l’anticoagulante EDTA con citrato di sodio o eparina, in modo che, a un secondo controllo, i valori tornino regolari. La verifica della pseudopiastrinopenia può essere ottenuta anche confrontando lo striscio di sangue periferico, altri esami precedenti o altri valori dello stesso esame (soprattutto globuli rossi e bianchi).

In seguito alla verifica mediante emocromo, è fondamentale comprendere se sono presenti anche altre alterazioni a carico del sangue (es. globuli rossi e bianchi), in quanto questo può spingere a procedere in modi diversi. 

Altri esami di completamento includono la misura del tempo di emorragia secondo le seguenti tecniche:

• tecnica di Duke: si pratica una puntura nel lobulo dell’orecchio di 3 mm di profondità. Si assorbe delicatamente ogni 15” la goccia di sangue che si forma con carta assorbente. Nei soggetti normali l’emorragia si arresta entro 3 minuti;
• tecnica di Ivy: si praticano 3 piccole incisioni superficiali sulla parte flessoria dell’avambraccio, dopo aver applicato al braccio il bracciale dello sfigmomanometro alla pressione di 40 mmHg. Si assorbe ogni 30”. Valore normale: entro 7 min.

Altri esami necessari: 

• conta dei reticolociti;
• test di Coombs diretto;
• anti-HCV e anti-HIV;
• antigene fecale (o breath test) per Helicobacter Pylori;
• elettroforesi;
• IgG, IgA, IgM; 
• gruppo sanguigno (Rh);
• anticorpi antinucleo; 
• anticorpi anti-cardiolipina e lupus anticoagulante;
• TSH e anticorpi anti-tiroide;
• test di gravidanza nelle donne in età fertile;
• aminotrasferasi;
• creatinina;
• bilirubina frazionata;
• aptoglobina;
• LDH.

La valutazione di laboratorio di un paziente piastrinopenico, comprenderà inoltre lo studio dei principali parametri della coagulazione: 

• tempo di protrombina (PT) e INR;
• tempo di tromboplastina parziale (PTT);
• tempo di trombina;
• fibrinogeno;
• D-dimero.

In casi particolari, si giungerà alla biopsia osteomidollare e/o all’aspirato midollare. Questo si può rendere necessario in alcuni casi, come: 

• citopenia (piastrinopenia più anemia e/o leucopenia senza cause evidenti);
• paziente con età superiore a 60 anni (per l’elevato rischio di mielodisplasia);
• paziente con diagnosi di porpora piastrinopenica immune che non risponde alla terapia di prima linea.

Altri esami:

• ecografia dell’addome, necessaria per valutare l’eventuale ingrandimento di milza e fegato, l’ipertensione della vena porta e l’aumento dei linfonodi profondi;
• ecocolordoppler venoso degli arti inferiori in caso di sospetta trombosi.

Rischi

Una diminuzione progressiva del numero di piastrine aumenta progressivamente il rischio di emorragie. Non c’è una soglia assoluta della conta piastrinica al di sotto del quale si ha il sanguinamento spontaneo; questo, infatti, può dipendere da molti fattori che possono contribuire alla manifestazione (es. febbre, sepsi, anemia etc.).

In linea generale, se le piastrine sono normalmente funzionali, si possono trovare alcuni valori di riferimento, non necessariamente accurati per la comparsa di emorragie: 

• dopo un intervento chirurgico se la conta piastrinica è inferiore a 80.000;
• dopo un trauma se inferiore a 50.000;
• spontaneamente al di sotto di 30.000, con gravità maggiore sotto 20.000 e rischio di emorragie spontanee minacciose per la vita.

Nei pazienti che devono sottoporsi a procedure chirurgiche con alto rischio di sanguinamento (es. neurochirurgia, by pass cardiopolmonare, chirurgia tiroidea, chirurgia prostatica) è necessaria una conta piastrinica superiore a 80.000, possibilmente sopra 100.000. Le procedure meno invasive (es. biopsie durante colonscopia) richiedono una conta di almeno 30.000, preferenzialmente di 50.000.

Cure e Trattamenti

Nel trattamento della piastrinopenia da ipersplenismo è necessario intervenire sulla patologia scatenante (es. trattamento di epatite C o AIDS). Analogamente, nelle piastrinopenie da ridotta produzione di piastrine è necessario intervenire nelle cause primarie della malattia. 

Nei casi di piastrinopenie da farmaci, l’approccio più immediato consiste nella sospensione e sostituzione del farmaco, laddove possibile. Solitamente, dopo una settimana dalla sospensione si osserva la risoluzione della piastrinopenia; per farmaci chemioterapici e immunosoppressori le tempistiche possono essere più lunghe. 

Una sospensione immediata del trattamento è necessaria anche nella piastrinopenia da eparina, che in genere deve essere sostituita da un anticoagulante orale ad azione diretta. Il warfarin è da evitare in quanto può transitoriamente aumentare il rischio di trombosi. 

I pazienti con porpora piastrinopenica immune devono essere trattati solo se presentano una conta piastrinica inferiore a 20.000 o con emorragie significative. Negli altri casi, in genere, si preferisce mantenere solo controlli regolari della conta piastrinica. La terapia, quando necessaria, prevede un breve ciclo di corticosteroidi ad alte dosi, con o senza immunoglobuline endovenose e trasfusioni di piastrine, se c’è sanguinamento attivo (insieme a quanto sopra). 

Circa due terzi dei pazienti rispondono in modo soddisfacente; se invece la condizione si ripresenta dopo il trattamento, si può ripetere il ciclo di terapie. Se invece la terapia non dà risultati si può ricorrere ad altri farmaci (rituximab o fattori di crescita dei megacariociti) o alla rimozione della milza in video-laparoscopia; quest’ultima dà una risposta risolutiva nel 65% dei casi. 

Per i pazienti con porpora piastrinopenica trombotica e/o sindrome emolitico-uremica la terapia deve essere somministrata d’urgenza e consiste nel ricambio del plasma, ossia nella rimozione del sangue del paziente e nell’infusione dei suoi globuli rossi con il plasma di un donatore sano. La procedura va ripetuta tutti i giorni fino a una normalizzazione dei livelli di piastrine.

Nei casi di coagulazione intravascolare disseminata, che hanno possibili cause molto diverse tra loro, la terapia di riferimento è rappresentata da quella per la risoluzione di queste ultime. Trasfusioni di piastrine o fattori di coagulazione possono essere somministrati in caso di emorragie gravi o potenziali tali. Il valore di conta piastrinica che rende necessaria la trasfusione è ancora oggetto di controversie. Sicuramente, sotto il valore di 20.000 si sceglie di trasfondere le piastrine in quanto può presentarsi il rischio di emorragia cerebrale. 

Se le emorragie sono refrattarie alla terapia sostitutiva si può provare a somministrare eparina in basse dosi, in modo da interferire con il consumo di piastrine e fattori di coagulazione. Questa è però sconsigliata nei seguenti casi:

• piastrine < 50.000 per mm3;
• emorragie digestive o cerebrali;
• rottura della placenta;
• interventi chirurgici imminenti.

L’impiego delle trasfusioni di piastrine deve essere limitato a casi di strettissima necessità; ciò è dovuto a vari motivi:

• la loro raccolta, preparazione e conservazione è più complessa di quella dei globuli rossi;
• la sopravvivenza delle piastrine è di 10 giorni;
• si formano rapidamente allo-anticorpi verso le piastrine trasfuse; pertanto, le successive piastrine trasfuse vengono distrutte più rapidamente e si determina una refrattarietà (20% dei politrasfusi con piastrine);
• sono possibili complicazioni da trasfusione piastrinica, soprattutto infezioni batteriche da contaminazione delle sacche (che non possono essere tenute al freddo come quelle di globuli rossi).

In assenza di significativi sanguinamenti, si decide di non effettuare trasfusioni al di sopra di 20.000/30.000 piastrine/mm3.

I fattori di crescita delle piastrine sono agenti che stimolano il recettore della trombopoietina; la struttura di questi, però, è tale da non attivare lo sviluppo di anticorpi (come accadrebbe con la trombopoietina stessa); pertanto, questi si definiscono agonisti del recettore della trombopoietina. In questa categoria rientrano:

• eltrombopag, che stimola il midollo emopoietico e in particolare i megacariociti, progenitori delle piastrine. Trova indicazione nella porpora piastrinopenica immune refrattaria a splenectomia o in cui la splenectomia è controindicata e nella grave piastrinopenia refrattaria da anemia aplastica;
• romiplostim per la porpora piastrinopenica immune refrattaria. Ha meccanismo d’azione e indicazioni simili al precedente. 

Bibliografia

• Atrash S, Sajjad H, Jeanette R, Konstantinos A. Thrombotic thrombocytopenic purpura. J Ark Med Soc. 2015 Feb;111(9):187-9.
• Burns TR, Saleem A. Idiopathic thrombocytopenic purpura. Am J Med. 1983 Dec;75(6):1001-7.
• Greenberg EM, Kaled ES. Thrombocytopenia. Crit Care Nurs Clin North Am. 2013 Dec;25(4):427-34.
• Danese E, Montagnana M, Favaloro EJ, Lippi G. Drug-Induced Thrombocytopenia: Mechanisms and Laboratory Diagnostics. Semin Thromb Hemost. 2020 Apr;46(3):264-274.
• Doyle B, Porter DL. Thrombocytopenia. AACN Clin Issues. 1997 Aug;8(3):469-80.
• Fruchtman S, Aledort LM. Disseminated intravascular coagulation. J Am Coll Cardiol. 1986 Dec;8(6 Suppl B):159B-167B.
• Levi M. Disseminated intravascular coagulation. Crit Care Med. 2007 Sep;35(9):2191-5.