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Neuropatia diabetica

Prof. Franco Gemignani

Prof. Franco Gemignani

Neurologo Medico Chirurgo - Professore Associato, specialista in Neurologia ed in Psichiatria Creato il: 17/01/2018 Ultimo aggiornamento: 21/09/2023
Con il termine di Neuropatia diabetica si definisce il complesso delle complicanze del diabete mellito a carico dei nervi periferici, che si presentano specialmente con disturbi della sensibilità e, frequentemente, dolore, nei territori dei nervi interessati, di solito agli arti inferiori, a partire dai piedi.

Sono frequenti anche le alterazioni del sistema nervoso autonomo, specialmente in ambito cardiovascolare. Si manifestano, invece, solo di rado difficoltà motorie significative.
 
Neuropatia diabetica

Cause Cause

La neuropatia diabetica può manifestarsi in corso di diabete, sia tipo 1 che, specialmente, di tipo 2, in più della metà dei pazienti diabetici nel corso della vita. Le manifestazioni si riscontrano in proporzione crescente, e con maggiore gravità, in rapporto alla più lunga durata del diabete, ma anche allo scarso controllo metabolico e all’avanzare dell’età.

Incide, inoltre, la concomitanza di fattori di rischio vascolare, quali: 
L’interessamento del sistema nervoso periferico è possibile anche in corso di prediabete (ridotta tolleranza glucidica), in particolare se in associazione con la cosiddetta sindrome metabolica (eccesso di grasso addominale, aumento di colesterolo e trigliceridi, ipertensione arteriosa, oltre a insulino-resistenza).

La patogenesi della neuropatia diabetica è strettamente dipendente dall’iperglicemia, che, attraverso vari meccanismi, porta a lesioni delle fibre nervose quale conseguenza di alterazioni metaboliche e danno vascolare.

L’eccesso glicemico determina, da un lato, l’attivazione della via dei polioli che comporta l’accumulo di metaboliti (sorbitolo e fruttosio) dannosi per la funzionalità del nervo; dall’altro, il glucosio in eccesso si lega con proteine della parete vasale, con formazione dei cosiddetti prodotti finali della glicosilazione avanzata (AGEs), il cui accumulo causa le alterazioni vasali della microangiopatia diabetica.

Le alterazioni metaboliche si traducono in un deficit nella produzione di energia, necessaria alla attività delle fibre nervose, attraverso meccanismi di stress ossidativo e disfunzione mitocondriale; le alterazioni dei vasa nervorum, in particolare arteriole e capillari (microangiopatia), che forniscono di sangue i nervi, determinano a loro volta danni ischemici per ridotto apporto di ossigeno alle fibre nervose. Fattori metabolici e vascolari si influenzano reciprocamente, attivando un circolo vizioso responsabile del decorso, tendenzialmente progressivo della neuropatia diabetica.

L’infiammazione cronica costituisce un ulteriore fattore di danno dei vasi e delle fibre nervose, contribuendo a sua volta alla progressione della malattia; essa è sostenuta da rilascio di citochine e chemochine proinfiammatorie conseguente alle alterazioni metaboliche e alla formazione di AGEs.

In alcuni sottotipi meno comuni di neuropatia diabetica, come la radicolo-plesso-neuropatia, meccanismi patogenetici di natura infiammatoria e/o autoimmune sono preponderanti.

Una migliore conoscenza dei meccanismi che sono alla base della neuropatia diabetica ha potenziali implicazioni pratiche, in quanto prospetta altri possibili obbiettivi terapeutici, oltre allo scopo primario del controllo metabolico dell’iperglicemia.
 

Sintomi Sintomi

La neuropatia diabetica può manifestarsi sotto diverse forme cliniche. Queste si classificano a seconda dei nervi interessati e della localizzazione delle manifestazioni, in forme diffuse simmetriche (più frequenti), e forme focali o multifocali asimmetriche.

A- Neuropatie diffuse simmetriche.
  • La neuropatia diabetica distale simmetrica è la forma più frequente, e si contraddistingue per disturbi in prevalenza o unicamente sensitivi agli arti inferiori, a cominciare dalle dita dei piedi.
La neuropatia può essere, all’inizio, limitata alle fibre della sensibilità termo-dolorifica (neuropatia delle piccole fibre), con sintomi quali punture, bruciore, dolore ai piedi, e perdita della sensibilità per il dolore e la temperatura. Si possono poi associare alterazioni della sensibilità tattile e propriocettiva (senso di posizione), con sintomi di formicolio e lieve disequilibrio, iniziali difficoltà motorie ai piedi, perdita dei riflessi achillei (neuropatia delle grosse fibre). Nella pratica, il quadro clinico di più frequente osservazione è quello di una polineuropatia mista, che vede la compresenza di sintomi e segni riferibili sia alle piccole che alle grosse fibre, in proporzione variabile. Coesistono spesso alterazioni della sfera vegetativa, per lo più in forma oligosintomatica.
  • Le neuropatie dolorose acute sono altre forme di neuropatia diffusa, caratterizzate appunto da un’intensa sintomatologia dolorosa a esordio acuto: la neuropatia dolorosa da stretto controllo glicemico (detta anche neuropatia indotta dal trattamento del diabete – TIND), che appare in pazienti in cui lo scompenso diabetico viene corretto in maniera drastica in tempi celeri; e la cachessia neuropatica diabetica, che si presenta nel diabete scompensato congiuntamente ad un importante calo ponderale e sindrome depressiva.
  • La neuropatia diabetica autonomica si può presentare con molteplici manifestazioni conseguenti alle alterazioni dell’innervazione degli organi viscerali, con particolare rilievo nell’ambito cardiovascolare per la potenziale gravità; può essere isolata, ma più spesso è associata a neuropatia sensitiva.
Le alterazioni dell’innervazione cardiaca comportano disturbi del ritmo, tra i quali allungamento del tratto QT con aritmie ventricolari e rischio di morte improvvisa; altre possibili conseguenze sono l’infarto miocardico silente, e la tachicardia a riposo con intolleranza all’esercizio, per mancata risposta di aumento della gettata cardiaca. L’ipotensione posturale da denervazione vascolare del letto splancnico provoca malessere ortostatico, lipotimia e sincope. Un aspetto insidioso della disfunzione vegetativa è rappresentato dalla inconsapevolezza della ipoglicemia, che decorre asintomatica in quanto la denervazione simpatica impedisce la comparsa delle tipiche manifestazioni d’allarme (malessere, agitazione, tachicardia, sudorazione), che avvertono il paziente di un eccessivo calo glicemico.

Altre frequenti manifestazioni di disfunzione autonomica implicano disturbi della motilità dell’apparato gastroenterico (difficoltà digestive fino a gastroparesi, stipsi alternata a diarrea, pseudo-occlusione intestinale), alterazioni dell’apparato genito-urinario (disfunzione erettile, difficoltà di minzione), e distribuzione anomala della sudorazione (anidrosi ai piedi, con iperidrosi al tronco e al viso, e sudorazione gustativa).

B- Neuropatie asimmetriche focali e multifocali:
  • le neuropatie craniali, che interessano specialmente i nervi oculomotori, con conseguente diplopia e strabismo;
  • le mononeuropatie degli arti, conseguenti a “intrappolamento” o compressione di vari nervi degli arti (nervo mediano al polso, nervo ulnare al gomito, nervo peroneo al capitello fibulare), quali si riscontrano pure in soggetti non diabetici (v. sindrome del tunnel carpale), ma che, in conseguenza del diabete, si manifestano con particolare reiterazione;
  • la radicoloplessoneuropatia diabetica toracica, cervicale e lombosacrale, contraddistinta da dolore a distribuzione unilaterale, relativamente alla regione toracica, all’arto superiore, e arto inferiore, associato, negli ultimi due casi, a deficit motorio con esordio acuto.

Diagnosi Diagnosi

La neuropatia diabetica può essere presente in forma asintomatica, per questo è raccomandabile valutare la sensibilità in tutti i soggetti diabetici, anche in assenza di disturbi evidenti.

L’indagine di elezione per la conferma di neuropatia diabetica è la elettroneurografia (ENG), che studia la conduzione nervosa lungo i nervi periferici, rilevando possibili alterazioni che colpiscono in prevalenza, e più precocemente, i nervi sensitivi degli arti inferiori. L’indagine ENG, tuttavia, può anche risultare negativa, specialmente in fase iniziale, quando la neuropatia diabetica è limitata alle fibre nervose di piccolo calibro, deputate alla sensibilità dolorifica e termica. In quel caso, la diagnosi può essere formulata solo sulla base clinica, per il riscontro di sintomi e/o segni obiettivi di alterazioni della sensibilità termodolorifica, con l’eventuale supporto di tecniche specifiche per lo studio delle piccole fibre, quali la biopsia cutanea per determinazione della densità della innervazione intraepidermica. La elettroneurografia è inoltre decisiva per la conferma diagnostica nelle neuropatie focali e multifocali, poiché indica con precisione le alterazioni dei nervi, la cui lesione è sospettata in base alla clinica.

La diagnostica della neuropatia autonomica è complessa, in quanto basata su test differenti, a seconda della funzione vegetativa interessata. Una valutazione completa dovrebbe includere tests di funzionalità cardiovascolare parasimpatica e simpatica, e della funzione sudomotoria. La funzionalità parasimpatica cardiovascolare, o cardiovagale, viene indagata esaminando la variazione della frequenza cardiaca durante respirazione profonda (deep breathing test). La funzionalità simpatica, o cardiovascolare adrenergica, si valuta in base al monitoraggio delle variazioni della pressione arteriosa durante manovra di Valsalva, e alla eventuale ipotensione ortostatica durante gli spostamenti posturali, con caduta pressoria nel passaggio dalla posizione coricata a quella eretta. La funzione sudomotoria è indagata con il test della sudorazione termoregolatoria (TST), in cui una anomala distribuzione della sudorazione dopo riscaldamento viene evidenziata tramite un reagente chimico.

Per una completa valutazione diagnostica della neuropatia diabetica è necessario uno screening riguardo ad altre possibili cause di neuropatia periferica, sulla base della storia clinica e delle opportune indagini di laboratorio; in particolare vanno esclusi abuso di alcool, neuropatie genetiche, carenza di vitamina B12, ipotiroidismo, neuropatie infiammatorie o disimmuni, paraproteinemie, amiloidosi, neoplasie, neurotossicità da farmaci. Questo ai fini di una diagnosi differenziale con altre forme con manifestazioni simili, ma anche per la possibilità che altri fattori di sofferenza del nervo contribuiscano ad aggravare i danni nervosi causati dal diabete.
 

Rischi Rischi

La complicazione più frequente e temibile della neuropatia diabetica è rappresentata dal cosiddetto Piede Diabetico, ovvero la manifestazione di lesioni del piede a tipo di ulcera e infezione che, laddove trascurate, possono estendersi in profondità sino all’osso (osteomielite) con rischio di amputazione. Tali fenomeni sono conseguenti soprattutto alla perdita di sensibilità, per cui microtraumi ripetuti e inavvertiti ai piedi provocano lesioni che progrediscono senza che il paziente se ne renda conto, avendo perso la sensibilità al dolore. A questa problematica contribuiscono, inoltre, alterazioni circolatorie degli arti inferiori, a carico delle arterie di grosso calibro (macroangiopatia diabetica) o dei vasi capillari (microangiopatia diabetica).

Ulteriori possibili fattori sono rappresentati dalla ridotta sudorazione ai piedi, conseguente alla neuropatia autonomica, che rende la cute più secca e fragile, e da coesistenti problemi ortopedici, come alluce valgo, piede cavo, dita a martello.

Il dolore neuropatico della neuropatia diabetica può avere un profondo impatto sulla qualità di vita, essendo spesso refrattario alle terapie, con rischio di dipendenza da oppioidi.

La disfunzione autonomica può causare severe complicazioni in ambito cardiovascolare, con irregolarità della pressione arteriosa e aritmie cardiache, e si associa ad aumentato rischio di mortalità, probabilmente a causa di infarto miocardico silente o aritmie gravi. L’inconsapevolezza dell’ipoglicemia, per mancata attivazione del sistema simpatico, può portare a coma ipoglicemico.
 

Cure e Trattamenti Cure e Trattamenti

L’attento controllo dei livelli di glicemia, con dieta, ipoglicemizzanti orali, e/o insulina a seconda dei casi, rappresenta la misura più efficiente per prevenire la comparsa della neuropatia diabetica, e per rallentarne l’evoluzione. Va considerato che una correzione troppo celere e brusca dell’iperglicemia può facilitare l’insorgenza della neuropatia dolorosa indotta dal trattamento.

Da notare peraltro che il controllo della iperglicemia è condizione necessaria, ma non sufficiente, in quanto è dimostrato che la neuropatia diabetica può progredire nonostante un controllo metabolico ottimale, a causa dell’impatto di concomitanti fattori di rischio cardiovascolare: in particolare, ipertensione e iperlipidemia sono fattori di aggravamento della neuropatia, ed è quindi importante un efficace trattamento di tali fattori di rischio.

La terapia sintomatica della neuropatia dolorosa costituisce un frequente problema. Le principali linee-guida concordano sostanzialmente sull’indicazione all’uso di alfa-2 delta ligandi (pregabalin, gabapentin), SNRI-inibitori del reuptake di serotonina-noradrenalina (duloxetina), antidepressivi triciclici (amitriptilina), come farmaci di prima linea per il dolore neuropatico. Le linee-guida della American Academy of Neurology raccomandano anche i bloccanti dei canali del sodio (carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina, e lacosamide). L’elevato rischio di dipendenza sconsiglia invece l’uso di oppioidi maggiori, ma anche di agenti a meccanismo doppio SNRI-oppioidi (tramadolo, tapentadolo) La scelta del farmaco è personalizzata in base alla risposta individuale, eventuali controindicazioni, ed effetti collaterali. Le terapie di combinazione tra più farmaci si sono rivelate utili in diversi pazienti con neuropatia diabetica dolorosa resistente al trattamento con singoli farmaci.

Il trattamento del piede diabetico prevede interventi sui vari fattori causali implicati, tra i quali l’ischemia e la maldistribuzione e/o eccesso di carico sul piede, oltre che la medicazione delle ulcere e la terapia delle infezioni.

La radicoloplessoneuropatia diabetica risponde elettivamente a terapie immunomodulanti, come la infusione venosa di immunoglobuline ad alte dosi, in quanto nella sua patogenesi sono preponderanti fattori infiammatori / disimmuni. Ciò vale anche per la polineuropatia infiammatoria demielinizzante cronica (CIDP), che è una polineuropatia disimmune non specifica del diabete, ma la cui comparsa sarebbe da esso favorita.

La vasta gamma di manifestazioni vegetative può richiedere l’impiego di farmaci attivi sulla regolazione pressoria, antiaritmici, regolatori della motilità gastrointestinale e vescicale, e per la correzione della disfunzione erettile. I farmaci ACE-inibitori, quali il ramipril, sono risultati efficaci nel prevenire o posporre le complicanze cardiache della neuropatia autonomica.

Sono state infine prospettate strategie terapeutiche di tipo patogenetico dirette a correggere le conseguenze delle alterazioni metaboliche implicate nella neuropatia, attraverso l’impiego di antiossidanti (acido alfa-lipoico) e neurotrofici (l-acetilcarnitina). Altri possibili provvedimenti terapeutici basati sulle recenti conoscenze di nuovi meccanismi implicati nella neuropatia diabetica sono ancora in fase sperimentale, e non ancora introdotti nella pratica clinica.
 

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