Tumore al pancreas

Il pancreas è una grossa ghiandola di circa 12-15 cm, situata dietro allo stomaco. Il pancreas è un organo soffice, dalla forma conica, piatta ed allungata, che avvolge le vie escretrici della bile (vie biliari).

Il pancreas ha due funzioni principali, svolte da altrettanti tipi diversi di cellule:

• la prima funzione è la produzione di ormoni, per il controllo di funzioni corporee generali (cellule "endocrine"); 
• la seconda funzione è la produzione di un liquido, detto succo pancreatico (cellule "esocrine"), per digerire i carboidrati complessi (pasta, pane, patate) ed i grassi (burro, uova, formaggi).

Il tumore al pancreas è una crescita di tessuto, causata dalla proliferazione incontrollata delle cellule (1). Possiamo distinguere diversi tipi di tumore al pancreas:

• quelli che originano delle cellule endocrine, che sono detti tumori "neuroendocrini". Sono rari (dal 5 al 10% di tutti i tumori del pancreas) ed hanno caratteristiche di malignità molto variabile. I tumori neuroendocrini del pancreas sono un gruppo eterogeneo di neoplasie, che ha una prognosi generalmente favorevole. Sebbene presentino una crescita indolente, circa il 60% dei pazienti sviluppa metastasi. I tumori neuroendocrini del pancreas possono produrre un’ampia varietà di ormoni, associati a sintomi talvolta molto importanti, ma la maggior parte non è funzionante e quindi si presentano per i disturbi causati dalla loro massa o durante indagini svolte per altri motivi. La diagnosi e il trattamento di questi tumori rappresentano uno sforzo multidisciplinare di endocrinologi, oncologi, radiologi, medici nucleari, radioterapisti, radiologi interventisti e chirurghi. Le linee guida per la gestione dei tumori neuroendocrini al pancreas continuano ad evolversi (2);
• un altro tipo di tumori al pancreas, con rischio di trasformazione maligna variabile, sono i tumori cistici, cioè a contenuto liquido. I più comuni tra questi sono l’IPMN, i tumori cistici sierosi e mucinosi;
• i tumori al pancreas, che originano dalle cellule esocrine, sono detti adenocarcinomi e sono il principale oggetto di quest'articolo. Sono i più comuni e hanno malignità maggiore. Tra questi, il più comune (circa il 95%) è l'adencarcinoma duttale, che origina, cioè, dalle cellule dei dotti pancreatici (3).

Secondo gli ultimi dati dell'Associazione Italiana Registri Tumori, in Italia, sono 14.500 i nuovi casi all'anno di tumore al pancreas. Esso è divenuto il quarto tumore per frequenza nelle donne oltre i 70 anni, atteso in 1 su 50 maschi nell'arco di una vita. È la quarta causa di morte per cancro, con una sopravvivenza, a 5 anni dalla diagnosi, intorno al 10% (4).

Cause

Non sono note con certezza le cause del tumore al pancreas, ma sono stati scoperti fattori che causano una o più alterazioni genetiche alle cellule, causandone la proliferazione incontrollata. Sono stati però identificati alcuni principali fattori di rischio (5):

• l’età oltre i 65 anni; 
• il fumo (con rischio che diminuisce dopo astensione); 
• l’obesità; 
• il diabete; 
• l’abuso di alcol; 
• l’infiammazione del pancreas (pancreatite) cronica.

Inoltre, alcuni tipi di lesioni del pancreas (soprattutto IPMN e cisti mucinose) hanno il potenziale di degenerare in tumore al pancreas e per questo, una volta scoperte, richiedono osservazione (6).

Un rischio più elevato esiste anche se vi sono in famiglia almeno due parenti in linea diretta ed in condizione di alcuni fattori ereditari, come la mutazione del gene BRCA, la sindrome di Lynch, la sindrome di Peutz-Jeghers e la sindrome da melanoma familiare con nevi multipli atipici (FAMMM): per questi casi esistono programmi di screening (7).

Sintomi

Nella maggior parte dei casi, il tumore del pancreas si sviluppa in modo "silenzioso", asintomatico, cioè senza dare segni o sintomi, se non in fase tardiva, cioè quando sono coinvolti organi o strutture al di fuori del pancreas.

I sintomi più comuni sono rappresentati da:

• ridotta tolleranza agli zuccheri o vero e proprio diabete, poiché il tumore può alterare le funzioni del pancreas; 
• altro sintomo comune dei tumori che crescono nella testa del pancreas, è l’ostruzione delle vie biliari con comparsa di ittero, cioè di colorito giallo degli occhi o della pelle, a urine scure e feci chiare; 
• il pancreas è vicino a importanti distretti nervosi, ed ha spesso la tendenza a diffondersi attraverso i nervi, provocando dolore alla schiena o nella regione dello stomaco; 
• in molti casi, la digestione è resa difficile, perdendo appetito, senso di pienezza oppure nausea. Spesso si perde peso, dimagrendo e sentendosi molto stanchi.

Diagnosi

Spesso, un primo sospetto di tumore al pancreas viene durante un'ecografia dell'addome, che evidenzia una lesione o un nodulo al pancreas.

La diagnosi del tumore al pancreas viene fatta solitamente con: 

• una tomografia computerizzata (TC) con mezzo di contrasto, per individuare la massa del tumore, i suoi rapporti con i vasi sanguigni e gli organi vicini; 
• altre volte viene anche fatta una risonanza magnetica (RM), spesso con colangiorisonanza. Per distinguere le vie biliari, il dotto pancreatico, e le lesioni cistiche del pancreas; 
• esistono esami di laboratorio, utili per la diagnosi, come la misurazione di markers tumorali, in particolare il Ca 19-9, prodotto da cellule del pancreas, con valore sospetto oltre 100, e significativo se superiore ai 500; 
• sempre più importante è l’ecoendoscopia con contrasto (una specie di gastroscopia effettuata con uno strumento con sonda ecografica), accompagnata da biopsia, per avere dimostrazione del tumore ed avviare l’eventuale chemioterapia; 
• la Colangio-pancreatografia endoscopica retrograda (CPRE o ERCP, in inglese) viene utilizzata quando può essere indicato posizionare un tubicino (stent) per mantenere libera la via biliare. Più raramente, nei casi che non è possibile definire con le tecniche descritte sopra; 
• ancora più raramente, può essere necessaria la Colangiografia percutanea transepatica (PTC) nel caso in cui, oltre alla diagnosi, la disostruzione della via biliare da un tumore, non fosse possibile in CPRE/ERCP.

Rischi

Il tumore del pancreas può essere molto rischioso, perché può crescere anche rapidamente ed essere difficilmente curabile e, in ogni caso, tecnicamente molto complesso, tanto da determinare una sopravvivenza del 10% a 5 anni. Inoltre, nella maggior parte dei casi, la cura include la chemioterapia e, talvolta, un intervento chirurgico molto impegnativo, tanto che, non raramente, questi debbono essere abbandonati, perché la persona è troppo fragile (8).

Per questi motivi, se in un referto di esami o indagini radiologiche, compare anche solo il sospetto di un tumore al pancreas, bisogna fare alcuni primi accorgimenti: 

• mettere al corrente il proprio medico curante, per ricevere il suo aiuto per risolvere meglio gli altri problemi di salute presenti; 
• avviare subito una dieta molto nutriente, varia e ricca di fibre alimentari e frutta fresca. Può rivelarsi anche utile l’assunzione di pancrelipasi, un farmaco che contiene gli enzimi prodotti dal pancreas, necessari per la digestione del cibo; 
• mettersi il più in forma possibile, fare esercizio, come camminare all’aria aperta, nuotare e fare ginnastica. Nel caso di fumatori, cessare di fumare, chiedendo anche l’aiuto del proprio medico. È bene, inoltre, limitare il consumo di alcol al meno possibile;
• rivolgersi subito ad un medico specializzato nella materia, che valuti la situazione e riferisca subito il paziente al Centro multidisciplinare; 
• se è presente ittero, rivolgersi al più presto ad un chirurgo altamente specializzato ed esperto nel tumore del pancreas, per formulare già il primo giudizio se il tumore sia potenzialmente asportabile chirurgicamente.

Cure e Trattamenti

Esistono linee guida sempre aggiornate, percorsi di cura considerati standard nel trattamento da seguire. La ricerca, comunque, avanza continuamente e offre la possibilità, ad alcuni pazienti di essere iscritti a studi di sperimentazione clinica. Le principali variabili nella cura del tumore del pancreas sono: 

• il suo stadio di diffusione; 
• la particolarità della sua biologia; 
• la condizione clinica e generale della persona; 
• la qualità professionale ed il volume del Centro dove si viene curati (9)(10).

La cura è divenuta oggi articolata e varia, comunque sempre multidisciplinare, al fine di permettere innanzitutto di affrontare le cure necessarie dal punto di vista della sua condizione medica, del suo stato di nutrizione e di abilità fisica, della sua condizione di dolore e di sofferenza. Un team di specialisti può trovare la cura migliore per il tumore al pancreas. Di solito, questo team include figure, altamente specializzate nella cura dei tumori del pancreas, quali: 

• un chirurgo; 
• un oncologo medico; 
• un oncologo radioterapista; 
• un gastroenterologo endoscopista; 
• un radiologo; 
• un anatomopatologo. 

Il team multidisciplinare può anche includere: 

• un infermiere dedicato; 
• un dietologo; 
• uno o più esperti di cure palliative per curare sia il dolore fisico che la condizione psicologica; 
• un esperto di pre-abilitazione, cioè del rinforzo delle funzioni respiratorie e del movimento. 

Tradizionalmente, la principale opzione di cura del tumore al pancreas, nei suoi stadi iniziali, è stata rappresentata dall’asportazione tramite intervento chirurgico. La chirurgia è però a rischio di complicanze ed è gravata da mortalità complessiva in taluni casi fino al 30-50%, soprattutto per insufficienti preparazione e trattamento delle complicanze. Attualmente, in Italia, la media di mortalità, a 30 giorni dopo intervento chirurgico di asportazione di tumore al pancreas, è intorno al 5-6%. I miglioramenti delle tecniche e della gestione delle stesse complicanze hanno permesso, in centri di eccellenza e qualità, mortalità complessiva intorno al 2-4% e dimissioni, nella maggior parte dei casi, entro le due settimane dall'intervento.

Esistono tre procedure principali:

• duodenocefalopancreasectomia: l’intervento per asportare i tumori della regione della testa del pancreas. Anche il duodeno e con la via biliare sono in parte asportati nell'intervento, che si completa con la ricostruzione di queste connessioni all'intestino; 
• splenopancreasectomia distale: l'intervento per asportare tumori del corpo e della coda del pancreas, solitamente in blocco con la milza. Nella sua variante più estesa, comprende la rimozione anche dei tessuti posteriori al pancreas; 
• pancreasectomia totale: l'intervento di rimozione di tutta la ghiandola, per tumori formati da più noduli, o in caso di alto rischio di complicanze. Non prevede ricostruzione del pancreas, che è completamente rimosso.

In alcuni casi, sono talvolta necessarie asportazioni di vasi sanguigni, rendendo l’intervento più complesso e con più alto rischio di complicanze, anche perché in queste condizioni la persona è più spesso debilitata (11).

Si è anche sviluppata la tecnica mininvasiva laparoscopica e robotica, con l’obiettivo di ridurre il dolore e la durata del ricovero postoperatorio. Offre vantaggi relativi, richiede esperienza e competenze specifiche elevate dei team chirurgici (12).

Un’altra importante terapia per il tumore al pancreas è la terapia sistemica, somministrata dagli oncologi con bersaglio le cellule tumorali che si trovano in qualunque parte dell'organismo. Introdotta nel corpo attraverso il circolo sanguigno, per compresse, invece, per bocca (13):

• la chemioterapia: è la forma più tradizionale di terapia sistemica, ed utilizza farmaci che uccidono le cellule del tumore. La chemioterapia successiva all’intervento chirurgico è proposta abitualmente. Buona parte dei principali centri di eccellenza la somministrano anche prima dell’intervento ed è, ora, anche una prima opzione in linee guida nazionali italiane. I principali farmaci utilizzati sono la gemcitabina con nab-paclitaxel e la combinazione FOLFIRINOX. È somministrata a cicli solitamente mensili, nella durata di tre-sei mesi (14); 
• l'immunoterapia: è una forma di terapia che utilizza complessi che stimolano una risposta del sistema immunitario per attivarsi contro il tumore. Include i vaccini. Sembra avere un potenziale effetto sinergico con altre modalità e trattamenti sistemici (15); 
• la terapia mirata consiste nella somministrazione di molecole che agiscono contro geni specifici o proteine che facilitano la crescita del tumore. La più vicina alla pratica clinica è la terapia mirata (inibitori PARP) contro le funzioni di riparazione delle cellule dei tumori che hanno mutazione dei geni BRCA1 e BRCA2 (16).

La radioterapia è un’ulteriore forma di terapia, che consiste nell'esposizione a radiazioni ionizzanti della regione del tumore, con lo scopo di controllarlo e di ridurne i sintomi, distruggendo le cellule tumorali. Viene prodotta da una macchina chiamata acceleratore lineare. Viene solitamente effettuata in sedute di circa 15 minuti, in regime ambulatoriale. Può essere utilizzata anche in associazione con chemioterapia (chemio-radioterapia), con lo scopo di permettere ai farmaci chemioterapici di sensibilizzare il tumore alla radioterapia, così più efficace.

La radioterapia nel tumore del pancreas può anche essere somministrata in forma mirata o stereotassica, con piccoli acceleratori che concentrano le radiazioni nella regione del corpo particolarmente vicina al tumore (17).

Esistono, inoltre, trattamenti di ablazione (o di eliminazione locale della neoplasia), che sono in sperimentazione per il tumore non metastatico: 

• l'ablazione con radiofrequenza è una modalità di ablazione in cui l'applicazione di corrente alternata. Presenta i vantaggi di un'ampia disponibilità e di un basso costo; 
• l'ablazione a microonde utilizza impulsi elettromagnetici alternati. Come nella RFA, distrugge il tumore causando necrosi; 
• nella terapia fotodinamica, la luce visibile o vicina all’infrarosso viene utilizzata per attivare un farmaco fotosensibile o foto-sensibilizzatore, che può causare la morte dei tessuti tumorali. La luce viene erogata tramite piccole fibre ottiche, posizionate pungendo la cute; 
• nella crioablazione, il gas argon viene fatto passare attraverso un ago, portando alla distruzione delle cellule tumorali. Offre vantaggi quali la precisione dell’efficacia e la compatibilità con la risonanza magnetica; 
• l’elettroporazione irreversibile è l’applicazione di impulsi elettrici al tumore, causandone lesioni con conseguente morte cellulare. Risparmia le strutture vascolari, duttali e del tessuto connettivo vicini (18).

Il trattamento del tumore al pancreas dipende dallo stadio della malattia, ma anche dalla sua velocità di crescita, oltre alla capacità di sostenere le cure fino in fondo, in base alla condizione della persona affetta. Per questi motivi, è necessario sempre un approccio altamente specializzato e multidisciplinare (19).

È inoltre importante che sia alleviato lo stress in cui può trovarsi una persona cui è stata fatta questa diagnosi, specie negli stadi più avanzati, dove diventa importante il sollievo dei sintomi, per mantenere più alta possibile la qualità di vita.

Per quanto riguarda il trattamento del tumore del pancreas, è bene specificare cosa si intende quando si parla di stadi della malattia, che vengono curati in modo differente:

• tumore resecabile: quando la neoplasia può essere rimossa completamente. I marcatori tumorali nel sangue sono bassi e la persona è in buone condizioni generali. In questo caso, prima dell'intervento chirurgico esistono dati scientifici che supportano l'utilità di far precedere all'intervento chirurgico la terapia sistemica (detta "neoadiuvante") mentre la persona viene preparata all'intervento stesso, ulteriormente seguito da altra terapia sistemica ("adiuvante"). Questa condizione è presente alla diagnosi in circa 15-20% dei casi; 
• tumore quasi o "borderline" resecabile: quando la neoplasia è cresciuta, fino a coinvolgere inizialmente i vasi sanguigni vicini, oppure i marcatori tumorali sono alti, oppure, ancora, le condizioni generali della persona sono debilitate. In questo caso, è possibile che l'asportazione chirurgica non sia completa, o che la persona sia troppo debole per completare il trattamento in sicurezza. Per questo stadio, è sempre prevista terapia sistemica iniziata con intento neoadiuvante, seguita dall'intervento, solo nei casi in cui le condizioni siano adeguate al suo termine. Si trovano, al momento della diagnosi, circa il 15% delle persone con tumore al pancreas (20);
• tumore localmente avanzato: quando la neoplasia è cresciuta fino a coinvolgere pienamente importanti vasi sanguigni o organi molto vicini. In questo caso, la terapia sistemica è la cura principale, mentre non vi sono evidenze scientifiche per dimostrare un vantaggio della chirurgia, in questi casi molto importante, comunque considerabile solo in casi straordinariamente selezionai di stabilità per molto tempo durante la chemioterapia. Questo stadio rappresenta circa il 30% di tutte le nuove diagnosi;
• tumore metastatico: quando la neoplasia ha raggiunto altri organi, più frequentemente il fegato o il polmone. In tutti questi casi, viene offerta la chemioterapia sistemica, se resa possibile dalle condizioni della persona. In questa condizione vengono a trovarsi il restante 30% dei casi circa; 
• tumore recidivo o ricorrente: quando la neoplasia ritorna dopo un completamento di intervento chirurgico di asportazione completa. La recidiva può comparire con intervallo molto variabile, da alcune settimane ad anni. Nella maggior parte dei casi, la neoplasia si ripresenta a distanza dalla sede originaria e, quindi, in prima istanza, viene trattata con terapia sistemica. Talvolta, però, la recidiva è vicina (è detta recidiva "locale") e può giovarsi di radioterapia, in casi estremamente rari di chirurgia.

Il sollievo dei sintomi è anche detto “palliazione” ed è rivolto a migliorare le condizioni di vita della persona, a prescindere dallo stadio della malattia, cioè anche nelle fasi precoci. Questi trattamenti sono detti “palliativi” (21) e sono mirati alla gestione di sintomi quali:

• dolore: in qualunque stadio della malattia, la persona può accusare dolore, dovuto sia al coinvolgimento di nervi sensitivi da parte del tumore, sia all’ostruzione dei dotti pancreatici e/o conseguente infiammazione del pancreas (pancreatite). Il dolore può essere curato con compresse, cerotti, iniezioni di farmaci o procedure che neutralizzano i nervi che portano il dolore;
• ittero: il tumore al pancreas che si sviluppa nelle regioni della testa del pancreas tende ad ostruire le vie biliari, causando ittero ostruttivo. In questi casi, esistono due forme principali di trattamento:

1. inserimento di tubicini (stent), solitamente attraverso una endoscopia in ERCP/CPRE. Questi stent possono essere di plastica o di metallo. Talvolta gli stent sono inseriti attraverso un accesso eseguito dai radiologi interventistici attraverso la pelle, detto accesso “percutaneo”, oppure insieme all’endoscopia; 
2. intervento chirurgico di connessione o “by pass” tra la via biliare ostruita e l’intestino.

• ostruzione del duodeno: il tumore nella regione della testa del pancreas può anche ostruire il duodeno, causando difficoltà a digerire fino al blocco completo allo svuotamento dello stomaco. Anche in questo caso l’ostruzione del duodeno può essere risolta in due modi principali:

1. inserimento di stent nel duodeno, eseguito durante una endoscopia oppure durante una procedura di radiologia interventistica; 
2. intervento chirurgico di nuova connessione dello stomaco all’intestino tenue.

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