Gotta

Dr. Alberto Frosi
A cura del Dr. Alberto Frosi
Medico Internista

Cos'è Cos'è

La gotta è un’artrite infiammatoria determinata da una deposizione cronica nelle articolazioni di cristalli di urato monosodico (un sale dell’acido urico), in presenza di aumentate concentrazioni di questa sostanza nel sangue e nell’intero organismo.

La malattia è la conseguenza della risposta infiammatoria ai cristalli di urato.

L’iperuricemia (aumento dell’acido urico nel sangue e dunque nell’organismo) può dare origine a tre situazioni diverse:

  • Iperuricemia senza deposizione di cristalli di urato;
  • Iperuricemia con deposizione di cristalli di urato ma senza gotta sintomatica;
  • Iperuricemia con deposizione di cristalli di urato e gotta sintomatica, a sua volta con:
    1. Artrite gottosa acuta (attacco o più attacchi).
    2. Gotta avanzata (gotta con tofi – gotta tofacea, artrite gottosa cronica, artrite gottosa cronica erosiva).

La progressione da uno stadio al successivo non è inevitabile, a prescindere dalla terapia.

L’iperuricemia è definita patologica quando supera 6,8 mg/dL. Si determina attraverso i seguenti meccanismi:

  • Eccessiva produzione di urato da parte del fegato e dal turnover cellulare (catabolismo delle purine ---> xantine ---> urato; l’ultimo passaggio, xantine ---> urato è mediato dall’enzima xantina-ossidasi. Le purine sono composti organici molto presenti nelle cellule, sia nel nucleo che nel citoplasma – nel DNA, RNA, ATP,NAD).
  • Diminuita escrezione renale (normalmente 2/3 dell’escrezione totale), o intestinale (1/3 dell'escrezione), dell’urato prodotto.

I cristalli di urato monosodico si formano in alcuni individui con iperuricemia.

I concetti di iperuricemia e di gotta, per quanto legati, devono essere tenuti distinti!

I fattori che controllano la formazione dei cristalli di urato non sono ben conosciuti.

La solubilità dell’urato è condizionata da:

  • sua concentrazione
  • temperatura
  • pH
  • composizione della matrice cartilaginea delle articolazioni

A temperature e a pH molto bassi, la cristallizzazione dell’urato nelle articolazioni può avvenire anche a concentrazioni di 6 mg/dL.

La nucleazione dell’urato (formazione di aggregati) si verifica quando le molecole di urato raggiungono una massa stabile critica e non sono più suscettibili di dissoluzione nel solvente.

Alcuni individui con deposizione di cristalli di urato intra-articolare sviluppano una risposta infiammatoria acuta, che si manifesta con l’attacco o gli attacchi di artrite gottosa acuta.

In questi casi, i cristalli di urato interagiscono con quei particolari globuli bianchi definiti macrofagi attivando il sistema immunitario innato (inflammasoma). 

La risposta infiammatoria è amplificata dall’attivazione dei globuli bianchi neutrofili e delle mastcellule, portando al rilascio di citochine pro-infiammatorie, chemochine, prostaglandina E2 e enzimi lisosomiali. In questa fase la gotta è una malattia autoinfiammatoria.

La gotta avanzata si verifica in genere dopo 10 anni dal primo attacco di artrite gottosa acuta, non in tutti i soggetti, assai più probabilmente in assenza di terapia adeguata che faccia diminuire l’uricemia.

A questo punto della malattia, sono coinvolti sia il sistema immunitario innato che quello adattativo.

Il tofo gottoso è un granuloma infiammatorio cronico, carico di urato, esito della risposta immunitaria all’accumulo prolungato nel tempo dei cristalli di tale sostanza.

L’infiltrazione dei tofi nelle ossa è alla base delle erosioni ossee e del danno delle articolazioni.

In Italia la prevalenza della gotta è salita dal 6,7 per 1000 abitanti nel 2005 al 9,1 per 1000 abitanti nel 2009, 4 volte più frequente nei maschi che nelle femmine e tanto più frequente con l’aumentare dell’età.

Ciò significa che il problema riguarda direttamente svariate centinaia di migliaia di persone. 

Cause Cause

La gotta è una malattia complessa causata dall’interazione tra:

  • varianti di rischio genetiche ereditarie;
  • fattori ambientali.

Più che di cause è preferibile parlare di fattori di rischio.

L’iperuricemia è il fattore di rischio fondamentale.

Fattori di rischio genetici

  • sesso maschile
  • familiarità
  • gruppo etnico (ad esempio, Maori e Polinesiani sono a maggior rischio)
  • varianti genetiche ben identificate (per cui si rimanda a pubblicazioni specialistiche; la loro ricerca non è in uso nella pratica clinica)

Fattori di rischio ambientali

  • carne, inteso come elevato consumo di carne, specie di carni rosse, interiora (pancreas, timo, rene, fegato);
  • alcuni pesci (acciughe, sardine); 
  • mitili;
  • alcol in generale, maggiormente i superalcolici e la birra;
  • bevande zuccherate, specie se con fruttosio;
  • farmaci (si citano i più diffusi):
    1. diuretici
    2. ACE-inibitori (per l’ipertensione arteriosa)
    3. sartanici (per l’ipertensione arteriosa), salvo losartan, che anzi è uricosurico
    4. beta-bloccanti (per l’ipertensione e le malattie del cuore)
    5. pirazinamide (per la tubercolosi)
    6. ritonavir (per l’HIV).

Altri fattori di rischio:

  • età avanzata
  • per le donne, l’avvento della menopausa
  • sovrappeso, obesità, aumento di peso
  • ipertensione arteriosa
  • iperlipidemia, ipertrigliceridemia
  • ridotta tolleranza al glucosio
  • sindrome dell’apnea notturna
  • scompenso cardiaco
  • insufficienza renale cronica *
  • anemie emolitiche *
  • anemia falciforme *
  • leucemie, linfomi, sindromi mieloproliferative *
  • esposizione a piombo (gotta saturnina , malattia professionale, oggi rara in Italia) *
  • psoriasi *.

* I fattori contrassegnati con asterisco configurano quella che è classificata come gotta secondaria.

Fattori protettivi

Il caffè e i prodotti latteo-caseari riducono l’uricemia e il rischio di gotta.

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Sintomi Sintomi

Artrite gottosa acuta

Sintomi e segni: dolore, gonfiore, cute calda e arrossata, difficoltà di movimento dell’articolazione colpita, che è spesso un’articolazione del piede o la caviglia.

Difficilmente il primo attacco è bilaterale.

La sede più frequente, ma non l’unica, è la prima articolazione metatarso-falangea di un piede (la “radice” dell’alluce). Questa condizione è nota col nome di podagra.

Tutte le articolazioni, ne possono essere colpite, tranne quella della spalla.

Le più frequentemente interessate sono le articolazioni del piede, la caviglia, il ginocchio e quelle delle dita delle mani.

Eventi precipitanti l’attacco: recenti “strapazzi alimentari” a base di proteine di origine da carni, abbondanti libagioni (bevande alcoliche), traumi, interventi chirurgici, una grave malattia intercorrente (infarto, ictus).

Nelle 24 ore precedenti ci può essere un periodo prodromico con fastidio e formicolio nella sede in cui si verificherà l’attacco acuto.

L’attacco è tipicamente notturno e risveglia il paziente con un dolore molto intenso (in una scala da 0 a 10 è maggiore di 7).

Il dolore è pulsante.

Senza alcuna terapia, l’attacco si risolve completamente nell’arco di una o due settimane.

Se l’iperuricemia persiste, possono verificarsi altri attacchi, sempre più frequenti e prolungati e più articolazioni ne possono essere colpite: artrite gottosa poliarticolare. 

Vi può essere febbre, anche con brividi.

Gotta avanzata

Quando l’iperuricemia non viene trattata, in alcuni individui, dopo molti anni, si sviluppa la gotta avanzata.

Gotta tofacea

I tofi sono noduli sottocutanei che si possono trovare nelle mani, gomiti, piedi e, a volte, sui padiglioni auricolari.

Più in particolare, le sedi tipiche sono a livello della prima articolazione metatarso-falangea (alluce), del tendine di Achille e del tendine peroneale.

Sono indolenti ma possono infiammarsi, ulcerarsi, infettarsi, ed anche fistolizzare all’esterno, emettendo materiale tipo “pasta dentifricia”.

I tofi, ricordano l’aspetto di una raccolta di gesso, ricoperto da pelle trasparente finemente vascolarizzata.

Provocano problemi estetici, difficoltà a calzare le scarpe e a trovarne un paio adatte, limitano i movimenti delle articolazioni e la prensione (mani).

Artrite gottosa cronica (ed erosiva)

In tal caso le articolazioni colpite si presentano dolenti, gonfie, con cute arrossata, calda.

Nella forma erosiva le articolazioni si presentano deformate.

Presentazioni atipiche

  • Gotta tofacea senza precedenti attacchi di artrite gottosa acuta
  • Localizzazioni atipiche:
    1. orecchio
    2. naso esterno
    3. colonna vertebrale
    4. visceri (rene: frequente; occhio, con possibili disturbi visivi, canale vertebrale, con compressione sul midollo spinale: rari).

Diagnosi Diagnosi

Esami diagnostici

Esami di laboratorio (ematici e delle urine):

  • Uricemia
  • L’iperuricemia da sola non è sufficiente per fare diagnosi di gotta, perché molte persone con iperuricemia non hanno la gotta.
  • La gotta è improbabile se l’uricemia è minore di 6 mg/dL.
  • I valori di uricemia possono “normalizzarsi” durante un attacco acuto di artrite gottosa. Se il sospetto è concreto, l’uricemia deve essere ripetuta.
  • Aumento della proteina C reattiva (a volte molto alta durante gli attacchi) e della VES.
  • Aumento dei leucociti neutrofili nel sangue.
  • Altri esami necessari (specie per le frequenti co-morbidità):
    1. Glicemia, HbA1C, creatinina, aminotransferasi, colesterolo, trigliceridi, emocromo, esame delle urine completo con sedimento (cristalluria).
    2. Ogni altro esame di laboratorio che il medico ritenga utile per la diagnosi differenziale da altre artropatie (v. oltre).
  • Esame del liquido sinoviale o del materiale tofaceo (prelevato con un ago dall’articolazione colpita, in rigorosa asepsi) al microscopio a luce polarizzata.

Il liquido sinoviale appare giallo, torbido non viscoso, molto ricco di globuli bianchi neutrofili, anche più di 50.000 cellule per mm3 (si possono contare come si fa per le cellule del sangue).

Esaminato al microscopio a luce polarizzata il liquido mostra la presenza di cristalli di urato a forma di aghi a birifrangenza negativa. Nell’artrite da cristalli di pirofosfato di calcio i cristalli sono più corti, per lo più romboidali e mostrano birifrangenza positiva.

Nei pazienti con gotta, i cristalli di urato sono presenti anche nel liquido delle articolazioni asintomatiche.

L’esame microscopico sopra descritto è lo standard aureo della diagnosi di gotta.

Si deve constatare tuttavia che tale esame, nella pratica clinica, spesso non viene eseguito.

I motivi, a nostro avviso sono i seguenti:

  • Per quanto semplice, la puntura dell’articolazione è una procedura invasiva, poco gradita al paziente, può essere dolorosa, non scevra da qualche rischio e richiede un certo grado di perizia e di esperienza da parte del medico
  • L’attrezzatura per l’esame – microscopio a luce polarizzata – non è disponibile in tutti i laboratori
  • Occorre un certo grado di competenza analitica da parte del laboratorista.

La diagnosi perciò, nella maggioranza dei casi, è basata sulla capacità del clinico di utilizzare sapientemente tutti gli altri criteri qui riportati.

Esami di immagine

Radiologia

  • La radiografia dell’articolazione, nell’attacco acuto, è normale o mostra segni di edema delle parti molli.
  • La radiografia dell’articolazione o delle articolazioni nella gotta avanzata può evidenziare erosioni dell’osso peri-articolare, margini ossei sclerotici o apposizioni ossee.
  • L’ecografia muscolo-scheletrica-articolare è molto utile e può mostrare:
    1. Deposizione intra-articolare di cristalli, con il caratteristico segno del “doppio contorno” iper-ecogeno sulla superficie della cartilagine articolare (da deposizione di cristalli di urato). Il doppio contorno ha una sensibilità pari a 83% e una specificità del 76%.
    2. Immagine a “bufera di neve” dei cristalli nel liquido sinoviale.
    3. Quando presenti, si visualizzano i tofi, sotto forma di materiale irregolarmente iper-ecogeno circondato da un alone anecogeno.

I primi due aspetti sono presenti anche nel 25% di soggetti con iperuricemia asintomatica e non è noto il rischio che gli stessi individui sviluppino la gotta sintomatica.

Riteniamo inoltre indicata l’esecuzione di un’ecografia dell’apparato urinario alla ricerca di nefro-uro-litiasi.

Diagnosi differenziale

La diagnosi di gotta è basata sulla capacità del medico di operare una sintesi tra vari elementi: storia clinica (anamnesi), esame fisico (visita del paziente), esami di laboratorio e, eventualmente, esami di immagine.

Come avviene spesso in medicina, la diagnosi non deriva da un singolo elemento, bensì da più elementi sottoposti al ragionamento clinico del medico esperto.

La gotta deve essere differenziata da varie altre condizioni che richiedono terapie differenti:

  • Artrite settica (che però può coesistere con la gotta); se sospettata, prelevare il liquido dall’articolazione e esaminarlo per la ricerca diretta di batteri - colorazione di Gram - e per l’esame colturale. L’artrite settica può distruggere irreversibilmente l’articolazione in poche ore e ha una mortalità del 10%. Questa diagnosi deve perciò essere esclusa tassativamente e tempestivamente. La terapia dell’artrite settica è antibiotica ed è urgente.
  • Artrite da cristalli di pirofosfato di calcio, detta anche pseudo-gotta o condrocalcinosi (localizzazione prevalente al ginocchio, diversamente dalla gotta; birifrangenza positiva dei cristalli; ha una prevalenza ancora maggiore della gotta, spesso non è diagnosticata).
  • Artrite da cristalli di fosfato basico di calcio (meno frequente).
  • Artrite psoriasica (può precedere nel tempo la comparsa della psoriasi).
  • Artrite reattiva.
  • Artrite da gonorrea.
  • Artrite reumatoide: un reuma test positivo è presente in molte persone che non sono affette da artrite reumatoide, specie nelle decadi avanzate della vita.
  • Osteoartrite (molto frequente nella popolazione anziana).

Differenziare la gotta da altre malattie reumatologiche non esclude per nulla la loro coesistenza nello stesso individuo.

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Rischi Rischi

Co-morbidità

In una visione complessa, olistica e personalizzata della medicina, deve essere tenuto presente che la gotta si associa spesso ad altre malattie:

  • ipertensione arteriosa
  • obesità
  • diabete
  • malattie renali croniche
  • infarto miocardico
  • ictus cerebrale.

La gotta è associata a un aumentato rischio di morte, non in modo diretto, bensì principalmente dovuto a cause cardiovascolari.

Peraltro, la gotta è associata a un rischio ridotto di Malattia di Parkinson e di Malattia di Alzheimer.

Cure e Trattamenti Cure e Trattamenti

Il trattamento dell'artrite gottosa acuta deve essere tempestivo.

Ci sono almeno 4 opzioni, in genere alternative l’una all’altra:

  1. Colchicina: 1 compressa da 1 mg il più presto possibile, a stomaco vuoto, seguita da ½ compressa dopo un’ora. Secondo alcuni esperti, per il primo giorno, questa dose può bastare e ha effetti collaterali contenuti. Secondo altri, si può più efficacemente continuare con ½ compressa a intervalli di un’ora fino a un massimo di 4-6 ore o a comparsa di diarrea (effetto collaterale frequente ma rapidamente reversibile e in genere non preoccupante). Al primo “accenno” a diarrea, sospendere immediatamente e somministrare 1 o 2 compresse di loperamide. È la terapia “classica” dell’attacco gottoso. Se l’attacco è iniziato da più di un giorno la colchicina è meno efficace ed è meglio passare direttamente alle successive opzioni. Interazioni della colchicina con altri farmaci: diltiazem, verapamil, claritromicina, ciclosporina. Non assumere pompelmo o suo succo (interferisce con la colchicina). Abbiamo personale esperienza di uso contemporaneo di colchicina (a basse dosi) e di claritromicina senza che si siano verificate interazioni negative. Ridurre la dose iniziale in caso di insufficienza renale e osservare prudenza nelle malattie del fegato e nell’uso contemporaneo di statine. La colchicina è controindicata nei pazienti che soffrono di malattie dell’apparato digerente, in particolare malattie infiammatorie intestinali.
  2. Anti-infiammatori non steroidei. È la scelta oggi prevalente. Prudenza nell’insufficienza renale, epatica, nelle malattie gastriche, duodenali, intestinali e cardiovascolari. L’acido acetilsalicilico, alle dosi usuali, non è indicato per la terapia della gotta, ma può essere continuato se già in uso da parte del paziente come anti-aggregante piastrinico.
  3. Anti-infiammatori inibitori-COX2. Hanno meno effetti collaterali gastro-intestinali, ma non cardiovascolari.
  4. Corticosteroidi. Da riservare ai casi in cui una delle prime 3 opzioni sia controindicata (raramente) e avendo tassativamente escluso l’artrite settica.

Negli attacchi più gravi, i farmaci sopraindicati, si possono usare in combinazione, ad esempio colchicina e anti-infiammatori non steroidei.

La durata della terapia è molto breve (2-5 giorni): un trattamento adeguato stronca l’attacco acuto nell’arco di 24/48 ore.

L’attacco acuto, una volta risoltosi, è probabile che si ripeta, anche se verrà iniziata una terapia ipo-uricemizzante (e continuata regolarmente). Il rischio si protrae per molti mesi, anche dopo che i livelli di acido urico sono stati fatti rientrare nella norma.

È perciò necessario far seguire alla terapia dell’attacco acuto, la profilassi anti-infiammatoria, per cui il farmaco di scelta è la colchicina alla dose di ½ compressa una volta o due volte al giorno per sei mesi.

In alternativa, si può impiegare un anti-infiammatorio non steroideo a basso dosaggio quotidiano, associando la protezione gastrica quando indicata.

Terapia ipo-uricemizzante

Il secondo caposaldo del trattamento della gotta è la terapia a lungo termine volta a ridurre e tenere bassa l’uricemia.

Una concentrazione bassa dell’uricemia determina scioglimento dei cristalli di urato nelle articolazioni.

Questo tipo di terapia è indicato nelle seguente condizioni:

  • Dopo uno o più attacchi di artrite gottosa acuta (sicuramente se più di un attacco in un anno ma - nostro avviso - sconsigliamo di aspettare il secondo, specie se con valori di uricemia molto alti! Cioè > 8-9/mg/dL).
  • Gotta tofacea.
  • Artrite gottosa cronica (gotta avanzata).
  • Calcoli renali di acido urico.
  • Insufficienza renale cronica dallo stadio 2 in poi.

La terapia con farmaci ipo-uricemizzanti non è raccomandata in persone con iperuricemia asintomatica, salvo con valori di uricemia > 11 mg/dL con rischio di nefrolitiasi e compromissione renale.

I valori di uricemia da raggiungere sono di < 6 mg/dL.

Nella gotta tofacea e nella gotta avanzata più grave è preferibile spingersi a < 5 mg/dL.

Tale terapia, secondo molti esperti, dovrebbe essere iniziata 2 settimane dopo l’attacco acuto, perché essa potrebbe far peggiorare o prolungare l’attacco stesso o favorire ulteriori attacchi. 

Può essere prudente seguire questa prassi, contenuta nella maggior parte delle linee guida.

Alcuni  studi hanno però dimostrato che, se l’attacco acuto è ben trattato, iniziare subito la terapia ipo-uricemizzante non comporta conseguenze negative.

Anche nella nostra personale esperienza, non abbiamo mai riscontrato inconvenienti nell’iniziare da subito.

Se la terapia ipo-uricemizzante era già in corso al momento dell’attacco acuto, non deve essere sospesa.

Farmaci ipo-uricemizzanti

Tra i numerosi farmaci ipo-uricemizzanti citati nei trattati e nelle pubblicazioni scientifiche, citiamo qui solo quelli disponibili in pratica in Italia.

Farmaci che inibiscono la produzione di acido urico (inibitori della xantino-ossidasi):

  • Allopurinolo: è il farmaco di prima linea, efficace e ben tollerato nella maggioranza dei casi. Ha un metabolismo renale. Per un suo corretto impiego, scevro da inconvenienti, consigliamo il seguente decalogo:
  1. Assicurarsi che il soggetto non sia ipersensibile al farmaco (anamnesi).
  2. Prendere nota di altri farmaci che il paziente assume e che potrebbero interferire con l’allopurinolo o aumentarne il rischio di tossicità o di effetti collaterali: azatioprina, 6-mercaptopurina, warfarin, diuretici, ampicillina.
  3. Iniziare con 1 c. da 100 mg al giorno (al massimo; anche solo ½ compressa nell’insufficienza renale).
  4. Aumentare gradualmente fino a 1 compressa da 300 mg, ad ottenere uricemia < 6 mg/dL.
  5. Controllare una volta al mese: uricemia, funzione renale e del fegato (ed emocromo). Ciò, fino all’ottenimento del valore di uricemia desiderato. In seguito, i controlli possono diradarsi.
  6. Controllare il paziente per la eventuale comparsa di effetti collaterali: eruzioni cutanee ed altre.
  7. Controllare il paziente per la possibile comparsa della temibile sindrome da ipersensibilità all’allopurinolo (tipicamente, entro le prime 8 settimane di terapia).
  8. Sospenderlo immediatamente se compaiono effetti collaterali o segni di tossicità.
  9. Continuare per circa 6 mesi la profilassi anti-infiammatoria (v. sopra).
  10. Una volta raggiunto l’obiettivo di uricemia < 6 con buona tollerabilità del farmaco, controllare il paziente con: uricemia, esami di funzionalità epatica e renale, e visita, ogni 6 mesi.
  • Febuxostat:
    1. Potrebbe essere il farmaco di prima linea nei pazienti con insufficienza renale lieve-moderata, perché ha un metabolismo prevalentemente epatico.
    2. Diventa una scelta obbligata nei soggetti intolleranti o con ipersensibilità a allopurinolo.
    3. Di seconda scelta e da usare con cautela nei cardiopatici e nei malati di fegato.
    4. Interazioni pericolose: azatioprina e 6-mercaptopurina.
    5. Iniziare con la dose più bassa possibile in pratica, cioè ½ compressa da 80 mg al giorno (visto che le dosi più basse iniziali consigliate da alcuni esperti statutinitensi sono difficilmente attuabili – le compresse a minor dosaggio sono da 80 mg).
    6. Aumentare, se non si è raggiunto l’obiettivo di uricemia < 6 mg/dL, dopo 12 settimane, fino a 80 mg/die (raramente diventa opportuno superare tale dose).
    7. Controllare una volta al mese l’uricemia, la funzionalità epatica e renale.
    8. Fare la profilassi anti-infiammatoria per 6 mesi.

I farmaci che agiscono aumentando l’escrezione renale dell’acido urico, detti uricosurici, sono di seconda scelta ed è difficile se non impossibile reperirli (almeno nella nostra esperienza).

Stile di vita (e prevenzione)

Nei soggetti obesi o sovrappeso è utile ottenere una diminuzione del peso corporeo con la dieta e l’attività fisica, anche se i risultati sull’uricemia e la gotta appaiono meno evidenti che sulla glicemia e su altri parametri come la pressione arteriosa.

Cibi e bevande sconsigliati: tutti quelli contenenti zuccheri semplici, specialmente il fruttosio, carni rosse, timo e pancreas (animelle), rene, fegato, acciughe, sardine, aringhe, mitili, cacciagione; alcolici (specialmente superalcolici e birra); ridurre il sale da cucina.

Cibi, bevande e componenti consigliati: caffè, latte e latticini (meglio se scremati), frutta ricca di vitamina C (attenzione però al fruttosio! Vitamina C come supplemento: è utile, è uricosurica).

Mantenere sempre un buono stato di idratazione bevendo acqua.

L’attività fisica nella gotta non deve essere soggetta a particolari restrizioni, tranne che nelle fasi di acuzie.

Dr. Alberto Frosi
A cura del Dr. Alberto Frosi
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