Emicrania

Dr. Mauro Colangelo   A cura del Dr. Mauro Colangelo

Cos'è Cos'è

L'emicrania è una forma di cefalea primaria a localizzazione unilaterale, cioè a metà testa come appunto indica il termine, che può essere preceduta o meno da fenomeni premonitori, che nel loro complesso costituiscono l’aura, e che è accompagnata da sintomi di natura neuro-vegetativa.

L’emicrania colpisce i due sessi in egual misura nell’età infantile, ma successivamente prevale nettamente nel sesso femminile, con una frequenza variabile dal 3 al 10% nelle donne e da 1 al 4% negli uomini della popolazione generale; circa un terzo di questi soggetti sarebbe affetto da emicrania con aura.

Cause Cause

Per l’emicrania esiste una ben nota predisposizione ereditaria alla cui base, secondo i più recenti studi, potrebbe esserci un’alterazione genetica nei meccanismi centrali di controllo del dolore, come sarà meglio specificato in seguito. La patogenesi dell’emicrania è stata accuratamente investigata e, nel corso degli ultimi 50 anni, sono state formulate numerose teorie. La teoria di Wolff del 1963 ha tenuto banco per decenni ed ha fornito una spiegazione molto plausibile degli eventi clinici che caratterizzano l’emicrania basata su una complessa serie di eventi neurali e vascolari. Secondo Wolff, i fenomeni neurologici dell’aura (scotomi, afasia, paresi fugaci, etc.) sarebbero da ascrivere ad una fase iniziale di vasocostrizione, cui farebbe seguito una fase di vasodilatazione responsabile del sintomo doloroso dell’emicrania, legato all’attivazione dei recettori del dolore localizzati nello strato esterno dei vasi sanguigni intracranici.

Alla teoria di Wolff si agganciò quella presentata nel 1978 dall’Italiano Federigo Sicuteri, che avendo rilevato in corso di crisi emicranica un aumento di escrezione urinaria di acido indol-acetico, che è il principale catabolita della serotonina (5-idrossitriptamina), ipotizzò che la dinamica neuro-vascolare delineata da Wolff fosse scatenata da un aumentato rilascio di serotonina, dovuto a tendenza delle piastrine dei soggetti emicranici ad aggregare. La serotonina è un neurotrasmettitore che nel Sistema Nervoso Centrale esplica diverse funzioni, tra cui la trasmissione degli stimoli dolorifici mediante l’attivazione dei recettori algo-recettoriali che, come si è successivamente dimostrato, nel soggetto emicranico sono più sensibili. L’azione della serotonina, secondo la visione di Sicuteri, sarebbe difasica: dapprima produrrebbe vasocostrizione, da cui come si è detto dipende la fenomenologia dell’aura emicranica, seguita da una successiva reazione di tipo vasodilatatorio correlata alla fase dolorosa dell’attacco. A comprova della validità della teoria si schiera sia l’effetto terapeutico degli antagonisti della serotonina, in grado di interrompere un attacco emicranico attraverso la loro azione sui recettori serotoninergici, che l’azione profilattica sull’emicrania ottenuta mediante l’utilizzo di farmaci anti-aggreganti piastrinici.

Queste ipotesi hanno funzionato da apripista per l’odierna “teoria centrale”, secondo la quale il soggetto che soffre di emicrania avrebbe uno stato di ipereccitabilità neuronale nella corteccia cerebrale, geneticamente determinato, legato ad una scarsa capacità di filtrare lo stimolo dolorifico. Secondo questa visione, in che cosa consisterebbe questo cosiddetto “cervello emicranico”? Il soggetto che è ereditariamente predisposto all'emicrania è portatore di un maggior numero di geni che presiedono alla formazione del CGRP (calcitonin gene-related peptide) che è una sostanza pro-infiammatoria, che causando un aumento di permeabilità vascolare e vasodilatazione si accompagna ad attivazione delle piastrine con conseguente liberazione di serotonina. Ciò dà nuovo vigore e ricollega, alla luce dei risultati di recenti studi di immuno-istochimica e di imaging funzionale del cervello (Risonanza Magnetica con spettroscopia), le teorie di Wolff, di Sicuteri e di Moskowitz, l’Autore della teoria trigemino-vascolare, oltre a giustificare la predilezione della cefalea per determinati nuclei familiari. Inoltre, queste acquisizioni hanno consentito di impostare in chiave più moderna la terapia preventiva dell'emicrania, tuttora in fase di sperimentazione clinica, basata sull’utilizzo di un anticorpo monoclonale che ha come bersaglio la CGRP (Calcitonin Gene Related Peptide), che come si è detto con il suo effetto vasodilatatore interviene nella trasmissione del dolore mediante l'attivazione dei neuroni trigeminali ed il cui livello risulta appunto aumentato nell'emicrania.

Pertanto si può così sintetizzare il meccanismo patogenetico: il soggetto emicranico è portatore di una bassa soglia del dolore legata a un insufficiente filtro sugli input sensitivi a livello delle strutture centrali del trigemino per una genetica aumentata tendenza alla formazione di CGRP; in base a questa predisposizione, numerosi fattori scatenanti di natura ormonale (come accade nelle donne che ne soffrono in fase mestruale), alimentare e fisica (stress, stimoli olfattivi, perdita di sonno) attivano più facilmente i riflessi trigeminali idonei a provocare la sequela vaso-dinamica responsabile delle fasi cliniche dell’episodio di emicrania.

Sintomi Sintomi

L’emicrania si distingue in due principali sottotipi: l’emicrania senza aura e l’emicrania con aura.

  • Emicrania senza aura. In base ai criteri della ICHD-III si può porre diagnosi di emicrania senza aura (precedentemente nota anche come “emicrania comune”) se si verificano almeno 5 episodi mensili di attacchi la cui durata può variare da qualche ora sino a tre giorni, caratterizzati da dolore pulsante, di intensità da media a forte, a localizzazione unilaterale, inizialmente in regione sovra-orbitaria e tendente alla diffusione ubiquitaria. Alla cefalea si associa nausea o vomito ed è quasi sempre presente fonofobia (fastidio per i rumori) e fotofobia (fastidio per la luce) e l’intensità del dolore cefalico risente di qualsiasi tipo di attività fisica, per cui il soggetto tende ad isolarsi in un ambiente silenzioso e buio in completa inattività. Può associarsi accentuazione dell’olfatto, congestione congiuntivale e lacrimazione, difficoltà a concentrarsi e talora deficit della memoria per i fatti recenti. Questa è la forma più frequente che incide per l’80% dei casi di emicrania.
  • Emicrania con aura. Mentre per la diagnosi della forma senza aura la ICHD-III pone la condizione di almeno 5 attacchi mensili, per l’emicrania con aura sono sufficienti solamente due attacchi al mese. Questa emicrania, in precedenza nota anche come “classica” oppure “oftalmica”, è così definita per la presenza di aura che consiste in un sintomo neurologico transitorio, che nella maggior parte dei casi è visivo e che di norma dura meno di 30 minuti. L’aura visiva può essere costituita da scotomi positivi (flash di luce scintillante o linee frastagliate detti spettri di fortificazione) oppure da scotomi negativi (macchie cieche o deficit a quadranti del campo visivo o visione confusa).

Più di rado, l’aura può essere caratterizzata da disturbi sensitivi (formicolii) o da emiparesi o da paralisi di uno dei nervi oculomotori (emicrania oftalmoplegica), o da disturbi del linguaggio in genere del tipo di parafasia, consistente nel sostituire un termine esatto con uno sbagliato o nel cambiamento d’ordine di sillabe o parole. All’aura fa seguito la fase dolorosa che è sovrapponibile a quella descritta per l’emicrania senza aura. In una minoranza di casi può accadere che all’aura non faccia seguito la fase dolorosa dell’attacco: è la condizione definita aura emicranica senza cefalea o emicrania decapitata oppure emicrania sine emicrania. L’emicrania con aura ha una incidenza del 20% di tutte le emicranie.

Diagnosi Diagnosi

Il corretto inquadramento diagnostico dell’emicrania passa attraverso tre stadi fondamentali:

  • anamnesi 
  • esame obiettivo generale e neurologico
  • indagini strumentali e di laboratorio.

Partendo dal presupposto che la diagnosi di emicrania è essenzialmente clinica, l’anamnesi è di certo l’elemento più importante su cui si essa si fonda. Pertanto, la raccolta dei dati anamnestici deve essere quanto mai minuziosa focalizzandosi inizialmente sugli antecedenti familiari e quindi sui dati clinici più significativi che caratterizzano l’andamento della cefalea quali:

  • modalità di esordio
  • frequenza
  • durata ed intensità degli attacchi
  • qualità e topografia del dolore ed i fattori che lo influenzano.

Nei soggetti di sesso femminile vanno indagate le caratteristiche del ciclo mestruale e la sua eventuale concomitanza con gli attacchi di emicrania. Notevole valore diagnostico ha la ricerca dei fattori che scatenano l’attacco, degli eventuali prodromi visivi e dei sintomi di accompagnamento ed infine dei fenomeni che indicano la fine dell’attacco L’esame obiettivo consiste in uno scrupoloso esame neurologico, incluso l’esame del fondo oculare e la ricerca di eventuali trigger points a carico delle strutture cranio-facciali, e deve prevedere la rilevazione della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca.

Seppure indagini strumentali quali la TAC del cranio o una Risonanza Magnetica forniscano scarse informazioni ai fini di una diagnosi di emicrania, tuttavia, specialmente se si tratta di una cefalea insorta di recente, esse risultano di grande utilità per escludere il dubbio di una patogenesi tumorale. È comunque opportuno tenere in mente che nel caso di una rara varietà di emicrania con estensione dei dolori alla faccia (Low face migraine), specialmente se si tratta di un soggetto di sesso femminile e di giovane età, non si deve esitare a prescrivere una RM per la diagnosi differenziale con la sclerosi multipla. Nelle forme inveterate di emicrania, anche con completa negatività all’esame neurologico, è comunque sempre utile l’esecuzione di test di laboratorio ematochimici di routine, inclusi emocromo, VES e PCR.

Rischi Rischi

Il rischio di cronicizzazione dipende dalla frequenza degli attacchi e dalla durata di ciascuno di essi, ma ancor più dall’uso inappropriato di farmaci sintomatici. Lo stress contribuisce congruamente al processo di cronicizzazione specialmente in quei pazienti in cui la cefalea sia di tipo misto, ossia emicranico-tensiva.

Molteplici studi hanno evidenziato un aumentato rischio di ictus ischemico fra i pazienti che soffrono di emicrania soprattutto con aura rispetto ai soggetti che non presentano questo disturbo. Recenti studi hanno dimostrato che nei soggetti con emicrania con aura è frequente la pervietà del forame ovale cardiaco (ossia comunicazione tra atrio destro e sinistro), suggerendo che questo fattore possa essere implicato sia nella patogenesi dell’emicrania che dell’ictus.

Cure e Trattamenti Cure e Trattamenti

Nel pianificare un trattamento farmacologico dell’emicrania occorre stabilire se la terapia debba essere sintomatica, ossia finalizzata solo a estinguere l’attacco, oppure preventiva, nel senso cioè di attuare una profilassi a lungo termine contro attacchi multipli. Per convenzione, vi è indicazione alla terapia profilattica nel caso la frequenza degli attacchi sia in numero di almeno quattro per mese.

Per il trattamento sintomatico dell’emicrania trovano indicazione i FANS (Farmaci Anti-infiammatori Non Steroidei) se gli attacchi sono di intensità lieve; per gli attacchi di intensità media si ricorre ad anti-dolorifici quali ketorolac, ibuprofene, naproxene, diclofenac, indometacina, etc.; negli attacchi di intensità severa sono elettivamente indicati i Triptani, di cui il prototipo è il Sumatriptan. L’uso di questo farmaco è controindicato nei pazienti con patologia cerebro-vascolare, angina pectoris, pregresso infarto e ipertensione arteriosa e nei soggetti sotto i 18 e al di sopra dei 65 anni. Il Sumatriptan è disponibile per somministrazione orale, alle dosi di 50 e 100 mg, per somministrazione sottocutanea (25 mg), supposte e spray nasale (25 mg). Numerosi sono i farmaci utilizzati per il trattamento profilattico dell’emicrania.

I beta-bloccanti sono farmaci di prima scelta, tra cui il propranololo è quello più frequentemente adoperato. Verapamil e flunarizina sono calcio-antagonisti che trovano indicazione per la loro azione anti-aggregante piastrinica che inibisce il rilascio della serotonina. I derivati dell’ergotamina, spesso in associazione con la metoclopramide per antagonizzare il vomito, sono stati i primi farmaci ad essere usati contro l’emicrania, ma attualmente sono alquanto caduti in disuso. Nella profilassi dell’emicrania da qualche anno hanno trovato impiego anche gli anti-epilettici particolarmente rappresentati dal topiramato. Una varietà di altri farmaci è ancora, seppur in minor misura, adoperata nel trattamento profilattico dell’emicrania quali il pizotifene (serotoninergico), la ciproeptadina (anti-istaminico), la metisergide (anti-serotoninico), il 5-idrossi-triptofano (che è un precursore della serotonina ed è particolarmente indicato in soggetti giovani e con tendenza alla depressione), la lisuride, il magnesio. Per la prevenzione dell’emicrania mestruale, esclusivamente nei casi in cui l’episodio sia circoscritto alla sola fase mestruale e nei soggetti con ciclo regolare e pertanto in grado di prevederne esattamente l’inizio, può essere attuato una profilassi per 5 giorni (dal giorno – 2 al giorno + 3) con frovatriptan, un derivato triptanico che in un recente trial ha mostrato notevole efficacia. Per il trattamento dell’emicrania cronica, nel caso di pazienti che non rispondano ai farmaci sinora elencati, viene anche adoperata, ma per uso esclusivamente ospedaliero, la tossina botulinica di tipo A, che è somministrata con iniezioni multiple nei muscoli cervicali, temporali e frontali.

Per ultimo, deve essere citata una nuova possibilità di terapia dell’emicrania che si sta profilando sulla scorta delle più recenti acquisizioni sulla sua patogenesi legata a eccessiva produzione del CGRP da predisposizione genetica. Sono in corso di studio gli effetti di quattro anticorpi monoclonali specifici per il recettore della CGRP (Eptinezumab, Fremanezumab, Galcanezumab e Erenumab) la cui funzione sarebbe appunto di rimuovere l'eccesso di CGRP e di bloccarne il recettore, allo scopo di inibire l'ipersensibilizzazione delle vie centrali del trigemino. Nei soggetti trattati con Eptinezumab, al dosaggio di 300 mg somministrato una volta al mese, è stato sinora rilevato una riduzione pari al 75% degli episodi di emicrania sofferti in precedenza contribuendo significativamente al miglioramento della qualità di vita.

Dr. Mauro Colangelo
A cura del Dr. Mauro Colangelo
Neurochirurgo
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