Ipercortisolismo
(sindrome di Cushing)

Dr.ssa Paola Loli
A cura della Dr.ssa Paola Loli
Endocrinologo

Cos'è Cos'è

Con il termine Ipercortisolismo si intende l’eccessiva concentrazione di cortisolo nell’organismo. La condizione che ne deriva è la sindrome di Cushing.

Il cortisolo è un ormone prodotto normalmente dalle ghiandole surrenali, indispensabile per la vita; è coinvolto nella resistenza dell’organismo allo stress, nel controllo della pressione arteriosa, nel controllo del metabolismo degli zuccheri, proteine e grassi. Possiede azione antinfiammatoria ed immunosoppressiva, e la sua azione si svolge a livello di ogni organo e tessuto dell’organismo attraverso l’attivazione di recettori specifici che ne consentono l’azione all’interno delle cellule.

Su questi stessi recettori agiscono i farmaci cortisonici “sintetici” nei quali è generalmente potenziata l’azione antinfiammatoria rispetto al cortisolo “naturale” (endogeno). Quindi i farmaci cortisonici sintetici possono almeno in parte “mimare” l’azione dell’ormone endogeno.La causa più frequente della sindrome è in realtà l’assunzione di dosi soprafisiologiche di farmaci cortisonici per la cura di malattie autoimmuni, infiammatorie o tumorali (ipercortisolismo iatrogeno). La forma che insorge spontaneamente nell’organismo (ipercortisolismo endogeno) è una sindrome rara e severa la cui incidenza (numero di nuovi casi di malattia rilevati sulla popolazione a rischio di malattia in un determinato arco di tempo) è stata stimata essere 1.2-2.4 casi per milione di popolazione per anno con una prevalenza (numero di casi di malattia rilevati in una popolazione in un definito momento in rapporto al numero degli individui della popolazione osservati nello stesso periodo) di 29,1-40 per milione di popolazione  (Etxabe1994,  Lindholm 2001, Steffensen 2010)

Un adenoma ipofisario (tumore benigno) che produce eccessiva quantità dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH), che stimola i surreni ad una produzione eccessiva di cortisolo, è la causa di oltre il 70% dei casi di sindrome di Cushing endogena.

Altre cause includono la produzione “ectopica” (in una sede diversa da quella naturale) di ACTH, l’adenoma ed il carcinoma del surrene, l’iperplasia macronodulare ed alcune varianti di iperplasia micronodulare del surrene. In queste ultime forme la produzione eccessiva di cortisolo da parte dei surreni non è dipendente dalla stimolazione di ACTH ipofisario o ectopico.

Tuttavia la prevalenza dell’ipercortisolismo endogeno potrebbe essere anche maggiore se si includessero i casi di sindrome non diagnosticati che sono stimati essere circa 75 per milione di popolazione (Loriaux 2017).

La sindrome è più frequente nel sesso femminile ed insorge fra 30 e 50 anni.

Studi epidemiologici hanno documentato che la sindrome di Cushing endogena non curata, è associata a numerose complicanze sistemiche e ad un  incremento di mortalità rispetto alla popolazione generale;  le cause più frequenti di morte sono le infezioni e gli eventi cardiovascolari. Quindi tra i maggiori determinanti dell’incremento di mortalità vanno considerati il diabete e l’ipertensione arteriosa che sono note complicanze della syndrome.

Vi sono studi peraltro che documentano come la mortalità per sindrome di Cushing ritorna sovrapponibile a quella della popolazione generale nei pazienti che hanno ottenuto la guarigione.

Sintomi Sintomi

Le manifestazioni più frequenti della sindrome sono l’incremento del peso corporeo, con una particolare distribuzione del grasso che tende ad accumularesi al viso e al tronco, la ipertensione arteriosa e vari gradi di alterazione del metabolismo glicidico, dalla glicemia elevata a digiuno e intolleranza agli zuccheri, fino al diabete conclamato.

Inoltre possono essere presenti osteoporosi, ovaie policistiche, ipopotassiemia calcolosi renale ed infezioni. Di particolare importanza sono anche le alterazioni del tono dell’umore e della memoria.

I più rilevanti sintomi della sindrome sono:  

  • Depressione
  • Esauribilità
  • Incremento del peso corporeo
  • Modificazione dell’appetito
  • Ridotta capacità di concentrazione
  • Riduzione della libido
  • Ridotta memoria (soprattutto a breve termine)
  • insonnia
  • irritabilità
  • Alterazioni mestruali
  • Nei bambini, rallentamento di crescita.

A questi sintomi corrispondono segni che, in alcuni casi, sono particolarmente specifici della sindrome:

  • Fragilità della pelle che appare sottile
  • Viso rubizzo e tondeggiante (“lunare”)
  • Ridotta massa muscolare agli arti che condiziona perdita di forza (soprattutto ai muscoli delle spalle e delle anche)
  • Smagliature al tronco e alla radice degli arti (soprattutto se rosse e larghe almeno 1 cm)
  • Nei bambini incremento di peso ed arresto di crescita
  • Accumulo di grasso nella parte alta del dorso
  • Obesità
  • Accumulo di grasso sopra le clavicole
  • Cute sottile
  • Gonfiore agli arti inferiori (edemi)
  • Acne
  • Irsutismo nelle donne
  • Diffficoltà alla guarigione delle lesioni della cute
  • Nei bambini bassa statura
  • Nei bambini pubertà precoce o ritardata.

È importante sapere che la sindrome non si esprime allo stesso modo in tutti i pazienti, potendo assumere caratteristiche di maggiore o minore severità a seconda dell’entità dell’eccesso di concentrazione di cortisolo prodotto e della sensibilità individuale (recettori) all’azione dell’ormone.

dottore e dottoressa

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Diagnosi Diagnosi

L’espressione della sindrome è molto variabile e la diagnosi può essere estremamente complessa nei casi lievi.

I sintomi della malattia non sono generalmente specifici (tranne alcuni più discriminanti che non sono sempre presenti); alcune delle manifestazioni sono presenti anche nella popolazione generale (obesità, ipertensione, diabete, depressione, irregolarità mestruali), per cui la presentazione clinica può essere simile sia in chi è affetto che in chi non è affetto dalla sindrome. Se il medico non sospetta la presenza della sindrome, la diagnosi può risultare molto ritardata.

A ciò si aggiunga che vi sono alcune condizioni morbose in cui sono presenti alcune delle caratteristiche cliniche della sindrome di Cushing ed in cui si verifica una “fisiologica” (normale) attivazione del surrene, per cui è presente un certo ipercortisolismo, difficile da distinguere da quello patologico della sindrome di Cushing. Questa condizione viene chiamata pseudo-cushing ed include la gravidanza, alcuni disturbi psichiatrici come la depressione, il disturbo d’ansia, i disordini ossessivi-compulsivi, il diabete scompensato, l’alcoolismo.

Altre condizioni in cui può essere presente un certo ipercortisolismo ma che non potrebbero essere confuse con la sindrome di Cushing perché non ne presentano le caratteristiche cliniche, sono ad esempio l’esercizio fisico strenuo, lo stress fisico, la malnutrizione e l’anoressia nervosa.

La sindrome viene diagnosticata mediante dosaggi ormonali che possono essere effettuati sul sangue, sulla saliva, sulle urine, e che sono volti a dimostrare la presenza di un eccesso di cortisolo. Una volta accertata la presenza di ipercortisolismo, i test ormonali hanno lo scopo di distinguere le situazioni in cui l’eccesso di cortisolo dipende dall’assunzione di cortisonici dall’esterno e di orientare il medico sulla causa dell’ipercortisolismo endogeno (ipofisi, surrene o sede ectopica).

A questo scopo vengono effettuati test di stimolazione e soppressione e procedure più complesse come il cateterismo dei seni petrosi inferiori, una procedura angiografica per la determinazione di ormoni nel sangue proveniente da un sito molto vicino all’ipofisi. Generalmente vengono effettuati test multipli per confermare la diagnosi.

Al termine delle indagini ormonali il paziente dovrà essere sottoposto ad indagini radiologiche, per la visualizzazione del tumore che è all’origine della sindrome (surrenalico, ipofisario o altro sito nel caso di sindromi ectopiche).

In circa la metà dei casi,  il tumore ipofisario che è all’origine della sindrome di Cushing non è visibile alla risonanza magnetica.

Cure e Trattamenti Cure e Trattamenti

È indispensabile normalizzare la produzione di cortisolo nei pazienti con sindrome di Cushing per eliminare i segni e sintomi di malattia. Occorre inoltre trattare tutte le altre manifestazioni associate all’eccesso di cortisone (disturbi psichiatrici, diabete, ipertensione, infezioni, osteoporosi, dislipidemia).

Il trattamento di prima scelta per la sindrome di Cushing è la rimozione chirurgica del tumore che ne è la causa (tumore ectopico, tumore surrenalico benigno o maligno, iperplasia surrenalica, tumore ipofisario).

Il tumore ipofisario viene rimosso con un intervento in cui l’accesso alla ghiandola avviene attraverso il naso o il labbro superiore; viene rimosso solo l’adenoma ipofisario ed il resto della ghiandola viene risparmiato.

L’efficacia dell’intervento è dipendente anche dall’esperienza del chirurgo. La percentuale di successo chirurgico è circa 70% e sono descritte ricadute di malattie in circa il 15-20% dei casi a distanza di alcuni anni.

Altre opzioni di trattamento, di seconda linea del tumore ipofisario, sono la radioterapia, la radiochirurgia, la terapia medica e la rimozione chirurgica di entrambi i surreni (bisurrenectomia). Quest’ultima elimina completamente la possibilità di produzione di cortisolo da parte dell’organismo. Poiché la produzione normale di cortisolo è indispensabile per la sopravvivenza, il paziente dovrà assumere terapia sostitutiva con farmaci simili al cortisolo e all’ormone aldosterone (che regola l’equilibrio di sali ed acqua dell’organismo) quotidianamente per tutta la vita.

La radioterapia e la radiochirurgia (radioterapia focalizzata sul bersaglio) non hanno efficacia immediata, ma richiedono alcuni anni prima che l'eccessiva produzione di cortisolo venga controllata; nell’attesa dell’effetto, i pazienti dovranno assumere farmaci per ridurre la eccessiva produzione di cortisolo da parte dei surreni.

Negli ultimi anni sono diventati disponibili in commercio diversi farmaci in grado di ridurre la produzione eccessiva di cortisolo; questi sono utilizzabili in tutte le forme di ipercortisolismo endogeno. La loro efficacia è legata al periodo di assunzione della terapia.

La scelta della terapia migliore richiede la valutazione da parte di un endocrinologo esperto che sia in grado di delineare una strategia di trattamento che tenga conto delle probabilità di efficacia dei singoli trattamenti in rapporto alla condizione specifica del paziente e anche delle preferenze del paziente stesso.

Dr.ssa Paola Loli
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