Tumore alla tiroide

Il carcinoma tiroideo è la più diffusa patologia neoplastica del sistema endocrino, rappresentando oltre il 70% dei casi di tumore maligno della tiroide.

Questo tumore è più comune nelle donne che negli uomini e compare maggiormente tra i 30 e i 60 anni di età. Ha un’incidenza di circa 4.1 casi per 100mila individui negli uomini e 12.5 nelle donne, con un dato che è influenzato dall’apporto di iodio nella dieta e che negli ultimi decenni è aumentato, pur a fronte di una mortalità sostanzialmente invariata (circa 8 per milione di persone ogni anno). Questo dato si può leggere con una maggiore capacità di prevenzione e diagnosi precoce del tumore e con un miglioramento delle terapie.

Il carcinoma tiroideo si presenta, nel 90% dei casi, come differenziato o ben differenziato papillifero (PTC) e follicolare (FTC); la casistica restante è rappresentata dai carcinomi scarsamente differenziati. Dal punto di vista istologico, questi si dividono in:

• tumori epiteliali: carcinoma papillifero (varianti classica, sclerosante, a cellule alte o colonnare ed incapsulata) e carcinoma follicolare (varianti a cellule chiare, a cellule ossifile o di Hurthle ed insulare), carcinoma midollare e carcinoma indifferenziato o anaplastico;
• tumori non epiteliali: sarcoma, emangioendotelioma, linfoma e metastasi.

Cause

Nello sviluppo del carcinoma tiroideo sono implicati diversi fattori di rischio:

• carenza di iodio e sostanze gozzigene: una sovrapproduzione dell’ormone tireostimolante è un fattore di rischio per l’insorgenza del carcinoma tiroideo. Questo può essere originato da una prolungata carenza di iodio o dall’assunzione di sostanze che stimolano la produzione dell’ormone (gozzigene), tra cui rientrano alcuni alimenti come cavolo, rape e broccoli;
• radiazioni: l’esposizione, soprattutto in età infantile, a radiazioni è stata correlata all’insorgenza di tumori, specialmente del PTC; la somministrazione di radiazioni può essere sia accidentale che terapeutica ma, in generale, comporta un aumento del rischio anche a dosi molto basse;
• oncogeni: l’evento iniziale che porta all’insorgenza del carcinoma tiroideo è spesso rappresentato da una mutazione genetica; in particolare, i geni RET e TRK sono coinvolti nel meccanismo patogenetico tramite riarrangiamento o fusione con altri geni, presenti sia sullo stesso cromosoma che su altri. Nel carcinoma differenziato, la proteina di fusione PTC/RET viene espressa nel citoplasma, rimanendo costantemente attivata.
• genetici: il riscontro di PTC familiare e l’associazione di tale carcinoma con alcune sindromi familiari, quale la poliposi familiare e la sindrome di Gardner, suggeriscono un’influenza genetica nella patogenesi dei carcinomi tiroidei. Anche la Sindrome di Cowden è una patologia familiare caratterizzata da un'alta prevalenza del carcinoma tiroideo. I PTC hanno carattere familiare nel 3% circa dei casi e la loro evoluzione è più aggressiva rispetto alle forme sporadiche;
• tiroidite autoimmune: la tiroidite di Hashimoto rappresenta la prima causa di ipotiroidismo primitivo nella popolazione. Anche questa patologia sembra essere implicata nella carcinogenesi tiroidea, nei casi in cui si verifica una condizione di ipotiroidismo e conseguente iperstimolazione della ghiandola da parte del TSH, oltre alla produzione di citochine pro-infiammatorie e stress ossidativi indotti dall’autoimmunità tiroidea; 
• patologia nodulare: non è chiaro se la prevalenza di carcinoma tiroideo sia maggiore nella patologia uni-nodulare o in quella pluri-nodulare. Le più recenti linee guida suggeriscono che il rischio sia analogo in entrambe le situazioni, variando tra il 5% e il 15% in base all’esposizione a diversi fattori di rischio.

Sintomi

Il carcinoma tiroideo differenziato è quasi sempre asintomatico; solo nelle forme più avanzate o indifferenziate possono comparire segni clinici di compressione o infiltrazione che possono indirizzare al sospetto di tumore, come: 

• difficoltà a parlare (disfonia); 
• deglutire (disfagia); 
• o respirare (dispnea).

Il carinoma papillifero può dare luogo a metastasi con localizzazione limitata, anche per lunghi periodi, ai soli linfonodi laterocervicali; successivamente, le metastasi possono diffondersi anche fuori dal collo. Al momento della diagnosi, circa il 30% dei casi presenta metastasi ai linfonodi. Oltre ad essere il più frequente, il carcinoma papillifero è, fortunatamente, anche quello con prognosi migliore, soprattutto se al momento della diagnosi non sono presenti metastasi.

Il caricinoma follicolare, invece, porta alla comparsa di metastasi soprattutto per via ematica, con presenza nei polmoni, nelle ossa e nel cervello. Generalmente compare come nodulo solitario, con dimensioni maggiori rispetto a quello papillifero.

I carcinomi scarsamente differenziati, indifferenziati o anaplastici compaiono soprattutto nei soggetti di età avanzata e hanno una consistenza dura, lignea, con rapido accrescimento ed invasione delle strutture contigue che determina sintomi (disfagia, dispnea, disfonia) che peggiorano rapidamente. In breve tempo diffonde infiltrando la trachea, l’esofago ed il mediastino, causando spesso emorragie e soffocamento.

Diagnosi

La diagnosi del carcinoma tiroideo si ottiene soprattutto per via istologica, con l’esame che viene eseguito sul tessuto della ghiandola asportata chirurgicamente. Nell’iter preoperatorio è possibile ottenere informazioni, soprattutto tramite anamnesi ed esami strumentali, utili a porre il sospetto di un tumore.

Durante l’esame obiettivo, il nodulo tumorale può presentarsi come particolarmente duro e irregolare alla palpazione, generalmente poco mobile rispetto ai piani sottostanti e non dolente; invece, la presenza di linfonodi laterocervicali dure e indolenti può essere motivo di sospetto.

La metodica strumentale è molto utile nell’ottenere informazioni predittive sull’insorgenza dei tumori della tiroide. In particolare, l’ecografia è la tecnica di elezione in quanto è non invasiva e ripetibile e consente di ottenere informazioni strutturali sulla tiroide, sugli eventuali noduli e sui linfonodi del collo, consentendo di decidere quali sottoporre all’eventuale esame citologico. 

L’agoaspirato tiroideo eco-assistito (Fine Needle Aspiration Biopsy, FNAB) è la miglior metodica diagnostica per ottenere informazioni sui noduli che hanno sospette caratteristiche di malignità. Il limite della FNAB è rappresentato da una diagnosi indeterminata o sospetta di carcinoma, che può costringere il paziente a sottoporsi a un intervento chirurgico per ottenere indicazioni più chiare. Un supporto alla valutazione citologica è offerto dalla biologia molecolare, la quale può consentire di individuare eventuali mutazioni che possono associarsi alla malignità.
 

Rischi

Le forme di carcinoma differenziato (DTC) e ben differenziato (FTC e PTC) sono le due più diffuse e, generalmente, quelle con prognosi migliore: nel carcinoma papillifero il tasso di sopravvivenza a 20 anni supera il 98%, in quello follicolare l’80%. Inoltre, l’evoluzione delle tecniche diagnostiche sta consentendo diagnosi sempre più tempestive e raffinate. 

Ciononostante, il carcinoma tiroideo è la seconda causa di morte per neoplasia endocrina dopo il carcinoma ovarico.

Cure e Trattamenti

Allo stato attuale, la strategia di prima linea nel trattamento del carcinoma tiroideo è l’intervento chirurgico. Sull’approccio procedurale ottimale esistono ancora delle controversie, principalmente riguardanti la dissezione dei linfonodi del collo e l’eventuale necessità di terapia con radioiodio. In generale, le indicazioni al trattamento chirurgico del nodulo tiroideo sono le seguenti:

• risultato citologico di FNAB su nodulo tiroideo con diagnosi sospetta o di franca malignità;
• positività per mutazione di fattori di trascrizione quali BRAF o RAS in caso di risultato citologico indeterminato;
• nodulo aumentato di dimensioni sotto terapia soppressiva con levo-tiroxina (T4) in fascia età > 45 anni.

L’intervento chirurgico ha come scopo principale la rimozione del tumore primitivo, del tessuto patologico esterno alla tiroide e dei linfonodi interessati, permettendo un’accurata stadiazione post-operatoria e favorendo l’eventuale trattamento con radioiodio o delle metastasi laddove necessario. 

Nei fatti, l’approccio più comune è rappresentato dalla tiroidectomia, ossia dalla rimozione, parziale o totale, della tiroide. Questa pratica consente il successivo trattamento con radioiodio per l’ablazione dei residui della ghiandola e l’uso di tireoglobulina come marker tumorale. Inoltre, nei pazienti con tumori primitivi di dimensione superiore a 1 cm, la tiroidectomia totale riduce sensibilmente il rischio di recidiva e la mortalità nei pazienti. 

Nei pazienti con PCT di dimensioni inferiori a 1 cm, senza estensione extratiroidea e metastasi, l’asportazione chirurgica può essere limitata al lobo interessato dal carcinoma, salvo controindicazioni in merito. La stessa procedura si può riservare ai pazienti che presentano noduli dalla malignità indeterminata. Se il rischio di malignità è più elevato, come avviene con noduli di grandi dimensioni (> 4 cm) o in pazienti con familiarità o pregressa esposizione a radiazioni, si può direttamente procedere all’asportazione completa della ghiandola.

Se la procedura di intervento richiede anche la rimozione di comparti linfonodali locali (spesso necessaria per carcinomi invasivi o in fase avanzata) si possono seguire due approcci:

• linfoadenectomia terapeutica: tiroidectomia totale e dissezione del compartimento centrale o laterale, necessaria per i pazienti con evidenza clinica o strumentale di interessamento linfonodale;
• linfoadenectomia profilattica: tiroidectomia totale + dissezione profilattica del compartimento centrale, consigliata nei pazienti con carcinoma tiroideo senza evidenza clinica o strumentale di interessamento linfonodale, specialmente nei carcinomi avanzati (T3-T4). 

Nei pazienti di età inferiore ai 45 e con un tumore di sola estensione intratiroidea (quindi a basso rischio), la rimozione dei linfonodi non cambia molto la prognosi; al contrario, questa può migliorare nei pazienti di età più avanzata e con presenza di metastasi. 

La terapia radio-metabolica con 131I (RAI) è utile per rimuovere completamente il tessuto residuato dall’intervento chirurgico. In base al rischio di recidiva del tumore, le indicazioni alla RAI sono le seguenti:

• pazienti a basso rischio: non indicata a meno che non vi siano caratteristiche patologiche aggressive o di irradiazione pregressa del collo;
• pazienti a rischio intermedio: indicata in presenza di coinvolgimento dei linfonodi; vanno considerate altre variabili prognostiche (es. variante istologica, invasione capsulare, multifocalità, genotipo, pregressa irradiazione del collo, spiccata familiarità);
• pazienti ad alto rischio: sempre indicata.

Prima del trattamento con radioiodio, il paziente deve sospendere il trattamento con levo-tiroxina, in modo da indurre una condizione di ipotiroidismo che agevoli la captazione dello iodio da parte della tiroide. 

Nel caso si vogliano ottenere valori elevati di TSH senza sospendere il farmaco, come nel caso di pazienti anziani con importanti comorbidità, soprattutto a livello cardiologico, è possibile stimolare le cellule tiroidee somministrando TSH che stimoli la captazione dello iodio. 

Dopo l’intervento chirurgico si inizia la terapia giornaliera con levo-tiroxina, con un dosaggio che deve essere adattato al paziente, alle caratteristiche del tumore e alla stadiazione. I tumori differenziati possono crescere in presenza di TSH, motivo per cui l’uso di dosi elevate di levo-tiroxina può ridurre l’insorgenza di recidive.

Quando, nel corso del follow-up, si individua la persistenza o la ripresa della malattia, le possibili opzioni terapeutiche sono:

• reintervento chirurgico, ossia l’asportazione del residuo non operato e delle metastasi linfonodali; se a essere coinvolte sono strutture vitali, l’intervento è possibile solo se radicale, in modo da rimuovere quanto più tessuto neoplastico sulle strutture vitali che non possono essere rimosse;
• terapia con radioiodio, indicata in presenza di metastasi iodio-captanti linfonodali locoregionali o recidive di malattia nelle logge tiroidee (a completamento dell’intervento chirurgico o direttamente nei casi non operabili) e metastasi a distanza; il paziente può ripetere il trattamento fino a una soglia di guardia.

In presenza di carcinoma della tiroide localmente avanzato o metastatico che non risponde alla terapia con radioiodio, è possibile fare ricorso a terapie farmacologiche a bersaglio molecolare (es. sorafenib e lenvatinib).

In presenza di metastasi ossee, sono indicati l’uso di zoledronato e.v. o denosumab s.c. in associazione a terapia orale con calcio e vitamina D, previa profilassi dell’osteonecrosi mandibolare attraverso visita odontostomatologica ed eventuale bonifica dentale preventiva.

La radioterapia a fasci esterni è solitamente riservata ai pazienti che hanno una malattia residua macroscopica o recidiva in cui il trattamento chirurgico o con radioiodio non hanno probabilità di essere efficaci. Un’altra opzione terapeutica è la termoablazione, che si ottiene con un aumento locale della temperatura (ottenuto tramite laser, radiofrequenze o microonde) che porta alla morte delle cellule neoplastiche.

Il follow-up del carcinoma tiroideo ha come obiettivi:

• il mantenimento di una terapia sostitutiva o soppressiva che sia adatta al paziente;
• l’identificazione precoce di recidive o metastasi;
• l’individuazione di effetti indesiderati a lungo termine della terapia con radioiodio.

Questi controlli devono essere eseguiti ogni 6-12 mesi per tutta la vita, in quanto il rischio di recidiva, per quanto maggiore nei primi anni di follow-up, è presente anche a lungo termine.

L’esame di riferimento nel follow-up è rappresentato dall’ecografia del collo e dei linfonodi, che consente di individuare una eventuale malattia residua, sia essa locale o metastatica. L’indagine ecografica è fondamentale per dirigere anche l’esecuzione dell’agoaspirato da cui ottenere conferma citologica.

Tra gli esami necessari nel follow-up rientra anche il dosaggio della tireoglobulina sierica; questa, infatti, viene prodotta solo dalle cellule follicolari e può consentire di individuare una malattia in corso. Dopo la tiroidectomia totale e l’ablazione con radioiodio dei residui, in teoria l’organismo non può più produrre tireoglobulina; pertanto, la sua presenza può essere associata alla presenza di residui normali o metastatici. 

Alcuni esami di complemento nel follow-up sono la TAC, in grado di individuare eventuali metastasi polmonari, e la risonanza magnetica, che consente di valutare il coinvolgimento delle regioni muscolo-cutanee del collo e il coinvolgimento dei linfonodi, delle vie aeree e digestive superiori, dei vasi sanguigni e delle strutture nervose. 

La scintigrafia corporea totale con radioiodio, abbinata al dosaggio di tireoglobulina sierica offre una sensibilità diagnostica prossima alla certezza nei pazienti che hanno ricevuto un trattamento ablativo. Altre procedure di scintigrafia e PET sono utili nel monitoraggio di recidive e metastasi che non captano lo iodio.
 

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