Sferocitosi
(ittero emolitico di Minkowski e Chauffard)

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Cos'è Cos'è

Tra le forme di anemia ereditaria più frequenti, la letteratura medica segnala la Sferocitosi Ereditaria (SE); si tratta di una modificazione dei globuli rossi- o eritrociti-  che, dalla comune forma a disco biconcavo – ovvero, per esemplificare, di un disco concavo su entrambe le superfici -  divengono sferici- da qui il nome di sferociti; la malattia è conosciuta anche con il nome di ittero emolitico di Minkowski e Chauffard.

Infatti prende il nome da Anatole-Marie-Émile Chauffard, professore a Parigi di medicina interna,che, per primo diagnosticò questa malattia ereditaria del sangue caratterizzata dalla presenza di globuli rossi di forma sferica anziché appiattita, quindi più fragili, con abnorme distruzione degli stessi,anemia emolitica, ittero.

Ancora oggi è sconosciuta la causa scatenante della sferocitosi ereditaria, anche se le più accreditate ricerche ipotizzano che alla base dell’anomalia vi sia un deficit a livello proteico che riguarda la spectrina, ossia la proteina di membrana degli eritrociti; secondo altre ipotesi invece il deficit interessa un’altra proteina ossia l’anchirina che a sua volta ostacolerebbe il regolare funzionamento della sferocitosi; altri studi ritengono che le altre proteine coinvolte sarebbero la banda 3 e la proteina 4.2. 

La sferocitosi ereditaria è una malattia autosomica dominante, in pratica colpisce i cromosomi non sessuali - autosomi- trasmettendosi direttamente da genitore a figlio (quindi in maniera dominante); si caratterizza, come accennato, per una anomalia nella morfologia dei globuli rossi la cui membrana tende ad assumere forma sferoidale. In alcuni casi può assumere carattere autosomico recessivo, in pratica soggetti affetti nascono da unioni tra due genitori sani.

Come conseguenza del cambiamento della morfologia degli eritrociti si viene ad evidenziare una squilibrio fra l’area superficiale ed il contenuto intracellulare che causa una flessibilità carente, che impedisce il regolare passaggio attraverso il microcircolo splenico-  ovvero il complesso di vasi sanguigni della milza interposti tra la sezione venosa e quella arteriosa; in pratica la sferocitosi rende difficile il passaggio dei globuli rossi attraverso la milza in quanto la ridotta superficie dei globuli rossi di forma sferica, li rende più rigidi, meno flessibili e quindi più fragili e ciò ne causa la precoce distruzione all’interno della milza.

In un organismo sano, l’attività della milza, consiste nel depurare il corpo dai batteri e dai tessuti necrotici; nelle persone affette da sferocitosi ereditaria, il difetto della membrana cellulare, che assume un aspetto tondeggiante o sferico, fa sì che i globuli rossi possano andare incontro a degradazione o necrosi prematura quindi, mentre un globulo rosso normale può vivere fino a 120 giorni, uno affetto da sferocitosi ereditaria può sopravvivere per soli 10-30 giorni.

La prevalenza medica della malattia è di circa 1/15.000 nella popolazione bianca del nord Europa. Circa il 65% dei pazienti viene diagnosticato durante il periodo neonatale.

Cause Cause

La sferocitosi è causata dalla mancanza o disfunzione di una o più proteine che compongono il citoscheletro, denominate “banda 3”, “alfa - o beta-spettrina” o “anchirina” dovuta a mutazioni genetiche nei rispettivi geni, ovvero il complesso di filamenti di natura proteica, in pratica la membrana dei globuli rossi, il cui ruolo consiste nel conferire alla cellula la sua particolare morfologia a disco biconcavo  unitamente ad una elevata deformabilità ed elasticità.

La membrana del globulo, ovvero l’involucro esterno, è formata per il 40% da proteine ed è da sempre stata studiata in relazione ai disordini genetici correlati. La maggior parte delle proteine di membrana dell’eritrocita è stata studiata in grande dettaglio ed anche i geni responsabili delle patologie di membrana correlate, sono ad oggi noti. I disordini legati a difetti della membrana dell’eritrocita comprendono un gruppo piuttosto eterogeneo di patologie ereditarie legate ad alterazioni a carico di varie proteine di membrana o del citoscheletro dell’eritrocita, con conseguente diminuzione della deformabilità eritrocitaria, ridotta emivita e prematura rimozione degli eritrociti dal circolo. Tale gruppo di disordini include la sferocitosi ereditaria.

Nella maggioranza delle famiglie affette, la SE è trasmessa, come già espresso in precedenza, come un carattere autosomico dominante, in altri casi come autosomico recessivo e nel 25-35% dei casi la malattia è causata da mutazioni “de novo”, ovvero una mutazione che compare in una particolare cellula di un organismo la quale si distingue da tutte le mutazioni avvenute in precedenza, nello stesso organismo, o ereditate. L'età d'esordio e la gravità sono estremamente variabili. La maggior parte dei pazienti in una percentuale che varia dal 60/ al 70%- presenta una modesta anemia, che è dovuta alla incapacità di compensare in maniera completa l'iperemolisi - ovvero l’eccessiva distruzione prematura degli eritrociti-. Nella maggior parte dei casi, la trasmissione è autosomica dominante, ossia una malattia genetica causata dalla forma allelica dominante di un gene difettoso, che giace su un autosoma. Questo tipo di malattia è caratterizzato dal fatto che basta una singola copia dell'allele difettoso per far sì che essa si esprima.

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Sintomi Sintomi

L'ittero è il primo segno clinico osservato nei neonati e si associa a grave anemia nei primi giorni di vita. L'età d'esordio e la gravità sono estremamente variabili; la maggior parte dei pazienti, circa il 60/70%, presenta una modesta anemia, che è dovuta alla incapacità di compensare in maniera completa l'iperemolisi ovvero la precoce distruzione dei globuli rossi all’interno della milza. In assenza di ittero, splenomegalia e complicazioni, la malattia non viene diagnosticata. Nella maggior parte dei casi, la trasmissione è autosomica dominante

I caratteri tipici di questa malattia sono l’anemia, la splenomegalia e l’ittero. Frequente anche una colelitiasi ovvero l’aumentata produzione di pigmenti biliari. Altrettanto caratteristica è un’iperplasia eritroide compensatoria, cioè un aumento del numero dei globuli rossi. Possono comparire anche ulcere perimalleolari, come nell’anemia falciforme. La patogenesi riguarda alcune alterazioni di proteine eritrocitarie quali spectrina ed anchirina che comportano un’alterata architettura dell’eritrocita, conferendogli il caratteristico aspetto a sfera.

I pazienti affetti da forma lieve sono spesso asintomatici e la malattia viene diagnosticata sulla base di studi familiari, o per la presenza di moderata splenomegalia o di colelitiasi. In tali soggetti può comparire un peggioramento dell’emolisi in presenza di infezioni, di gravidanza o anche di importanti sforzi fisici.

La sintomatologia comprende gradi variabili di anemia, ittero, inteso come colorazione giallastra ed uniforme della cute, e splenomegalia. L'ingrossamento della milza è quasi sempre presente ed evidente all'esame obiettivo, ma solo raramente provoca disturbi addominali.

La colelitiasi per l'aumentata produzione di pigmenti biliari - calcoli biliari-  è frequente e può rappresentare il sintomo di esordi; occasionalmente, sono presenti:  anomalie scheletriche congenite quali  turricefalia –  una malformazione congenita del cranio caratterizzata da allungamento abnorme del suo diametro verticale e da accorciamento di quello trasversale- brachidattilia -   malformazione congenita caratterizzata da un'eccessiva brevità delle dita -  e polidattilia -  un'anomalia genetica, nella quale le mani o i piedi dei soggetti affetti presentano un eccesso di dita rispetto alla normale conformazione;

Possono anche presentarsi ulcere malleolari, esoftalmo - protrusione del bulbo oculare - e disodontiasi - difficoltà nell’uscita di elementi dentali. Il paziente con sferocitosi può manifestare anche epatomegalia.

La SE si accompagna ad anemia emolitica cronica di gravità variabile. Nella maggior parte dei casi la malattia si manifesta con i sintomi dell’ anemia: pallore, stanchezza, affanno e palpitazione; altre manifestazioni cliniche sono ittero, splenomegalia- aumento di volume patologico della milza-  e colelitiasi- calcolosi biliare.

La sintomatologia clinica è spesso più grave nel primo anno di vita del paziente e tende a migliorare nell’ adolescenza e in età adulta.

Diagnosi Diagnosi

La sferocitosi ereditaria si presenta in soggetti con quadro clinico ed ematologico pressoché normale nei quali l’insorgenza della malattia viene individuata per lo più nel corso di studi familiari; generalmente presentano solo lievi alterazioni dei dati di laboratorio quali modico aumento dei reticolociti e o fragilità osmotica lievemente aumentata

La diagnosi è spesso facile quando vi e una storia familiare positiva e segni clinici e laboratoristici tipici, ma un buon numero di forme atipiche di SE possono sfuggire alla diagnosi anche fino ad eta non piu giovanile.

La diagnosi di sferocitosi ereditaria richiede la dimostrazione della presenza di sferociti sullo striscio ematico, di un'aumentata fragilità osmotica – un esame del sangue che serve a determinare la resistenza della mambrana dei globuli rossi al rigonfiamento cellulare - dei globuli rossi e di un test diretto dell'antiglobulina negativo – o test di Coombs noto anche come test dell'antiglobulina, un esame messo a punto nel lontano 1945 dagli immunologi di Cambridge Robin Coombs (dal quale prende il nome), Arthur Mourant e Rob Race -, il quale consente di rilevare la presenza di anticorpi liberi contro i globuli rossi.
È probabile che il medico esegua un prelievo di sangue per l'analisi in quanto l'emocromo stabilisce i livelli dei globuli rossi e il numero di globuli rossi immaturi nel sangue. Una quantità elevata di globuli rossi immaturi – reticolociti ovvero cellule nelle quali è presente un reticolo-  può indicare la presenza di sferocitosi ereditaria. Anche la forma dei globuli rossi può rappresentare un'indicazione del disturbo.

È possibile che il sangue venga osservato al microscopio per determinare la forma delle cellule. Inoltre, il medico può prescrivere esami per stabilire i livelli di bilirubina- sostanza contenuta nei globuli rossi esausti o danneggiati.

La diagnosi di sferocitosi ereditaria resta problematica e dipende da diversi elementi di supporto: presenza di sferociti sullo striscio ematico, aumento dell'autoemolisi dopo incubazione, aumento della fragilità osmotica - che consente di  verificare la facilità di rottura dei globuli rossi -. Al momento, il metodo più affidabile per la diagnosi è lo studio del mantenimento della superficie di membrana.

In sostanza la SE viene diagnosticata sulla base della storia clinica e famliare, dell’esame obiettivo che comprende splenomegalia, pallore ed ittero e sulla base degli esami di laboratorio: conteggio completo dell’emocromo, presenza di sferociti nello striscio di sangue periferico, conta dei reticolociti, bilirubinemia, negatività del test diretto all’antiglobulina, e valutazione dello stato del ferro. La conferma diagnostica viene data dai test di fragilità osmotica degli eritrociti e dallo studio delle proteine di membrana.

Cure e Trattamenti Cure e Trattamenti

La terapia con folati è raccomandata per compensare la carenza di acido folico dovuta all’emolisi cronica. Nei pazienti con forme di anemia grave possono rendersi necessarie trasfusioni, in particolare nei primi anni di vita per permettere il normale sviluppo e la crescita, e durante le crisi plastiche – dovute ad alterazioni del midollo osseo-  e/o emolitiche.

Nelle forme più gravi, è consigliata, a partire dai 7-8 anni di vita, la splenectomia (asportazione della milza). La splenectomia non corregge il difetto, ma elimina il sito ove si verifica l’emolisi. Dopo la splenectomia l’emolisi si riduce e, nella maggior parte dei casi, si ottiene la guarigione completa dell’anemia; vi saranno sempre sferociti ma non verranno distrutti e quindi la sopravvivenza di tali cellule sarà normale.

La splenectomia e indicata nella SE per alleviare i sintomi secondari dell’anemia o della splenomegalia, per sovvertire il deficit di accrescimento o le deformazioni scheletriche dovute all’esagerata eritropoiesi - una eccessiva formazione di globuli rossi immaturi - e prevenire la calcolosi recidivante. Le linee guida, recentemente pubblicate, suggeriscono di eseguire la splenectomia in quei bambini con forme gravi di SE, possibile in quelli con forme medie, e probabilmente da non eseguirsi nelle forme lievi. Eccettuati i casi di milze molto ingrandite, la splenectomia per via laparoscopica è divenuta il metodo di scelta nella maggioranza dei centri, poiché  presenta alcuni vantaggi quali: minor dolore e ridotta degenza ospedaliera; anche l’anemia verrà  corretta dalla splenectomia.

Deve però essere tenuto in seria considerazione il rischio di infezioni, perciò i pazienti splenectomizzati devono sottoporsi a cicli di vaccinazioni verso lo pneumococco, l’emofilo influenzale di tipo B e verso la Neisseria meningitis.Il sovraccarico di ferro e’ una complicanza frequente nei soggetti trasfusi.

Nei neonati, il trattamento della sferocitosi ereditaria consiste nella gestione dell'ittero con fototerapia o, nei casi più gravi, con trasfusioni di sangue, al fine di prevenire l'encefalopatia iperbilirubinemica, in analogia con il tipo di gestione utilizzato per tutte le altre forme di anemia emolitica. La persistenza di una grave anemia raccomanda trasfusioni di globuli rossi.

Nel primo anno di vita, la terapia con eritropoietina può limitare il numero delle trasfusioni. La sferocitosi ereditaria è l'unica anemia emolitica congenita a beneficiare realmente della splenectomia. La splenectomia è indicata a partire dai 7-8 anni di vita. L'approccio, recentemente proposto, della splenectomia subtotale consente di preservare la funzione immunologica della milza.

La splenectomia è considerata il trattamento risolutivo della Sferocitosi Ereditaria (SE), ma poiché è un intervento non privo di rischi, sussistono controversie sul come, quando e se effettuarla in età pediatrica

In ogni caso la splenectomia determina un significativo aumento del valore di emoglobina inoltre l’asportazione della milza migliora la qualità di vita dei pazienti in particolare vi è una significativa diminuzione globale dei ricoveri ospedalieri, una riduzione degli episodi febbrili e dell’astenia nonché un’assenza di ricorso ad emotrasfusioni.

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