Orticaria

Cos'è

L’orticaria è una patologia cutanea, caratterizzata dalla comparsa di pomfi pruriginosi e solitamente con un grado variabile di iperemia (presenza di un aumento della quantità di sangue all'interno di una specifica area anatomica), che regrediscono in 30 minuti-24 ore. Mastociti e basofili rilasciano agenti chimici vasoattivi, che determinano un aumento della permeabilità vascolare, responsabile del pomfo.

L’orticaria può colpire aree cutanee limitate o essere diffusa, talora con dei pomfi confluenti. Frequentemente (40% dei casi), si associa ad un coinvolgimento del derma profondo, sottocutaneo e/o mucoso (angioedema). In questo caso, si parla di sindrome orticaria-angioedema.

L’orticaria è classificata, sulla base della durata, in acuta e cronica, e sulla base del ruolo di fattori patogenetici, in spontanea e inducibile. Si definisce orticaria acuta quando la presenza di pomfi e/o angioedema ha una durata inferiore alle sei settimane; cronica, se ha durata maggiore di sei settimane. Per le caratteristiche della lesione elementare (il pomfo), la diagnosi clinica di orticaria è semplice, ma si tratta di una malattia complessa per la molteplicità degli agenti causali e l’incompleta conoscenza dei meccanismi patogenetici, particolarmente nelle forme croniche.

Queste ultime sono più frequenti nel sesso femminile, in generale più colpito da orticaria (rapporto F/M: 3/2), ma si stima che il 15-20% della popolazione presenti almeno un episodio di orticaria nel corso della vita, che può presentarsi a ogni età, più spesso tra i 20 e i 60 anni (1). L’orticaria cronica può presentarsi quotidianamente o quasi, con segni e sintomi a decorso intermittente/ricorrente. Può persistere per anni o ricomparire dopo anni di remissione.

L’orticaria può essere:

• inducibile quando i pomfi e/o l’angioedema compaiono per una o più cause specifiche (dermografismo, da pressione, da freddo, da calore, solare, colinergica, acquagenica, angioedema vibratorio);
• “spontanea” quando pomfi, angioedema o entrambi compaiono per cause note e non note.

A volte, diverse forme di orticaria possono coesistere nello stesso paziente. L’orticaria, soprattutto se cronica, influisce pesantemente sulla qualità della vita dei pazienti affetti, che è stata paragonata a quella che subiscono i pazienti con malattia coronarica in attesa di un intervento chirurgico di bypass (2,3).

I casi ad eziologia sconosciuta, inoltre, creano un disagio notevole e spesso prolungato per anni ed inducono il paziente a consultare diversi specialisti, eseguire numerosi esami, tentare diverse terapie (4).

Cause

Fondamentalmente, l’orticaria è mediata dalle mastcellule. Meccanismi immunologici ed extra-immunologici (ad es. stimoli fisici) sono in grado di attivare mastociti e basofili, che degranulano, liberando istamina e altri mediatori pro-infiammatori, fase centrale nella patogenesi dell’orticaria.

Tra i fattori immunologici, si annovera l’ipersensibilità di natura allergica (IgE), processo che si articola in due fasi:

• la sintesi di immunoglobuline IgE verso un determinato antigene;
• il loro legame ai recettori di membrana di mastociti e basofili.

La successiva interazione dell’antigene con le IgE così complessate determina una cascata di segnali intracellulari, che conduce alla degranulazione e liberazione di mediatori pro-infiammatori, responsabili della formazione dei pomfi orticarioidi. La liberazione di istamina può anche essere indotta da autoanticorpi sierici di classe IgG diretti verso le IgE o verso il recettore ad alta affinità per le IgE (FcERIα) presente sulle cellule basofile (5). Questo meccanismo patogenetico, confermato mediante il test del siero autologo, è responsabile di alcune forme di orticaria cronica.

Esistono poi delle forme da immunocomplessi (orticaria vasculite) in cui complessi immuni, formati da antigeni di varia natura (virus, farmaci) e IgG, determinano l’attivazione del complemento(C3a-C5a) e la successiva degranulazione dei mastociti. Il mastocita può anche subire un’attivazione diretta da parte di citochine come IL-1, GM-CSF o altri mediatori non specifici.

Tra le cause non immunologiche di degranulazione mastocitaria, possiamo avere un’attivazione diretta da parte di: farmaci o mezzi di contrasto, così come alimenti o veleni animali, l’attivazione non immunologica del complemento causata da sostanze esogene (mezzi di contrasto) e la difettosa regolazione di alcuni mediatori ed infine dei fenomeni fisici locali, termici e meccanici (6).

In alcuni pazienti affetti da orticaria cronica, inoltre, è possibile evidenziare un’aumentata produzione di trombina per attivazione della via estrinseca della coagulazione: nei casi più gravi, questo porta a una fibrinogenesi, con conseguenti fibrinolisi e aumento del D-dimero (7). È importante precisare che non tutte le forme di orticaria sono mediate dall’istamina come fattore fondamentale, talora sono coinvolte:

• l’interleuchina 1;
• la bradichinina;
• la triptasi;
• la prostaglandina D2;
• il leucotriene LTC4 e relativi metaboliti;
• le citochine come IL-3, IL-4, IL-5 e GM-CSF;
• la bradichinina;
• la sostanza P (6).

L’esistenza di diversi e complessi meccanismi patogenetici rende ragione della necessità di personalizzare adeguatamente la gestione e la terapia farmacologica dell’orticaria.  

Sintomi

La lesione cutanea caratteristica dell’orticaria è il pomfo, area di cute eritemato-edematosa, solitamente leggermente rilevata, variabile per forma, dimensioni, numero e sede. Solitamente, i pomfi sono fugaci, migranti e pruriginosi, sono di breve durata e regrediscono spontaneamente nell’arco di 24 ore, senza lasciare esiti.

Se l’orticaria è la manifestazione di una malattia sistemica, i pomfi sono generalmente:

• persistenti (> 24 ore);
• di aspetto purpurico;
• dolenti;
• associati a febbre o artralgie.

Quando la patologia si accompagna all’edema o si caratterizza solo per questo (orticaria-angioedema o angioedema soltanto), questa lesione è localizzata nello strato profondo del derma e del sottocute e si presenta come una tumefazione pallida a margini indefiniti, persistente a volte oltre le 72 ore, scarsamente pruriginosa, accompagnata a sensazione di tensione.

L’angioedema coinvolge, più frequentemente, le mucose o zone con ridotto spessore dermico e sottocutaneo lasso, come palpebre, labbra, genitali. Se l’orticaria rappresenta la manifestazione cutanea di una reazione allergica (IgE-mediata) o psuedo-allergica, è solitamente estesa ad ampie aree cutanee e si può associare ad altre manifestazioni sistemiche di tipo:

• cardiovascolare (ipotensione fino allo shock);
• respiratorio (dispnea, tosse);
• o gastroenterico (dolori addominali, diarrea, vomito).

Diagnosi

La diagnosi clinica di orticaria è in genere semplice, in quanto si basa sul riconoscimento del pomfo come lesione fondamentale, mentre l’identificazione delle cause può essere molto complessa, in particolare nelle forme croniche, che rimangono molto spesso da causa sconosciuta, nonostante i numerosi accertamenti proposti. Al contrario, le forme acute sono spesso isolate e di rapida risoluzione, correlate ad infezioni batteriche, virali, ad allergia alimentare, ad assunzione di farmaci.

Come in molti ambiti della medicina, il primo passo dell’iter diagnostico è rappresentato da una scrupolosa anamnesi, che indaghi tutti i possibili fattori predisponenti legati al paziente e fattori scatenanti l’orticaria:

• l’anamnesi familiare può individuare una predisposizione genetica alla Sindrome orticaria-angioedema (in particolare, esistono delle forme di angioedema con trasmissione ereditaria);
• l’anamnesi fisiologica si focalizza su eventuali fattori esogeni scatenanti (ambiente di vita e di lavoro, abitudini alimentari, assunzione di farmaci);
• l’anamnesi patologica permette di chiarire le caratteristiche cliniche del quadro (frequenza degli episodi, durata dei pomfi, associazione con angioedema, sintomatologia, grado di risposta alla terapia) e di evidenziare eventuali fattori scatenanti i sintomi (infezioni, assunzione di farmaci/alimenti, stimoli psico-fisici).

Solitamente, l’indagine diagnostica prosegue con degli esami del sangue, delle urine e delle feci come primo screening, da completare eventualmente con altri esami di laboratorio e strumentali, a seconda del sospetto che emerge nel corso delle indagini di primo livello.

Nel sospetto di una causa allergologica, i test cutanei (skin prick test) e la ricerca di IgE specifiche attraverso gli esami del sangue, possono fornire precise informazioni. Oltre alle indagini diagnostiche, è importante una stadiazione dell’entità dell’orticaria e del suo impatto sulla qualità della vita, nonché del suo andamento rispetto alle terapie intraprese. L’ Urticaria Activity Score (UAS) è un indice che attribuisce un punteggio sulla base della quantità di pomfi e dell’entità del prurito.

Cure e Trattamenti

Identificare condizioni rilevanti che modificano l’attività dell’orticaria cronica spontanea o fattori che possono esacerbarla, come farmaci, alimenti, stress ed infezioni, può aiutare il medico ed il paziente a comprendere e, talora, modificare il decorso della patologia. È altrettanto importante focalizzarsi su eventuali comorbidità, che possono avere delle conseguenze sull’orticaria ed eventualmente ipotizzare fattori rilevanti nel decorso e nella prognosi della patologia.

La terapia farmacologica dell’orticaria si basa sull’impiego di farmaci sintomatici, data la frequente difficoltà di identificare degli agenti causali e di procedere, dunque, al loro allontanamento. L’obiettivo primario del trattamento sintomatico è di rendere il paziente libero da sintomi, fino a che l’orticaria andrà incontro a remissione spontanea. Questo rende necessaria una terapia prolungata.

La prima scelta terapeutica è rappresentata da farmaci antistaminici anti-H1, che bloccano l’istamina a livello recettoriale intervenendo sulla regolazione della vasodilatazione, della permeabilità vasale e della contrazione della muscolatura liscia. Gli antistaminici anti-H1 di seconda generazione hanno un ottimo profilo di tollerabilità, sono scarsamente sedativi, non cardiotossici e raramente interagiscono con altri farmaci. Il dosaggio standard di antistaminico è di una somministrazione al giorno, da incrementare fino a quattro volte in base alla risposta clinica e alla tollerabilità.

Lo step terapeutico successivo è rappresentato dall’aggiunta di Omalizumab, un anticorpo monoclonale anti-IgE, capace di legarsi alle IgE circolanti e prevenire pertanto il loro legame recettoriale. Lì dove non si ottenga un significativo beneficio dall’impiego dell’anticorpo monoclonale, si ricorre ad un immunosoppressore (Ciclosporina), dotato di un effetto sulle mastcellule ed il loro rilascio di mediatori (8,9).

Bibliografia

• Zuberbier T, Aberer W, Asero R, et al. The EAACI/GA(2) LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy. 2014;69:868-87. (1)
• Poon E, Seed PT, Greaves MW, et. al. The extent and nature of disability in different urticarial conditions.Br J Dermatol 140:667-671, 1999. (2)
• Baiardini I, Giardini A, Pasquali M, et. al. Quality of life and patients’ satisfaction in chronic urticaria and respiratory allergy. Allergy 58:621-623, 2003. (3)
• Church MK, Kolkhir P, Metz M, Maurer M. The role and rele- vance of mast cells in urticaria. Immunol Rev. 2018;282(1):232-247. (4)
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• Saurat – Grosshans – Laugier – Lachapelle. Dermatologia e malattie sessualmente trasmesse, Editore: Edra-Masson , Edizione: III 2/2006. (6)
• Asero R, Tedeschi A, Coppola R, et al. Activation of the tissue pathway of blood coagulation in patients with chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2007;119:705-10. (7)
• Torsten Zuberbier et al The international EAACI/GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria. Allergy 2022 Mar;77(3):734-766. (8)
• Pavel Kolkhir at al. Urticaria Nat Rev Dis Primers 2022 Sep 15;8(1):61. (9)