Melanoma

Il melanoma è il tumore maligno con la maggiore aggressività tra tutti i tumori cutanei. Esso origina dai melanociti (ossia, le cellule che producono la melanina). Colpisce più frequentemente le donne rispetto agli uomini e l'età più colpita è quella tra i 35 e i 50 anni.

Come anticipato, il melanoma origina sempre dai melanociti, cellule che durante lo sviluppo embrionale migrano dalla cresta neurale (tra l’8ª e la 10ª settimana) verso la cute, ma anche verso altri distretti dell’organismo come il tratto intestinale, l’uvea, le mucose e le meningi. Ne consegue che la cute rappresenta la sede più frequente, ma non l’unica possibile di insorgenza del melanoma.

Ogni distretto corporeo può essere interessato dallo sviluppo del melanoma; tuttavia, alcune sedi risultano statisticamente più frequenti in relazione al sesso e all’etnia. 

Nelle donne il melanoma interessa più spesso gli arti inferiori, mentre negli uomini è maggiormente localizzato al dorso. Nelle popolazioni asiatiche sono più frequentemente coinvolte le sedi acrali, mentre nei soggetti con pelle scura il melanoma tende a manifestarsi con maggiore frequenza in aree ipopigmentate.

Dal punto di vista epidemiologico, il melanoma colpisce con maggiore frequenza le popolazioni di ceppo europeo caucasico, con incidenza più elevata nelle aree caratterizzate da intensa esposizione solare e in soggetti con fototipo chiaro, in particolare di origine nordeuropea. In Italia, pur con le difficoltà legate alla raccolta di dati epidemiologici completi, si stima un’incidenza di circa 7.000 nuovi casi all’anno.

Nel ceppo asiatico le sedi acroposte sono preferite, mentre nel ceppo nero lo sono le sedi ipopigmentate. Il melanoma può presentarsi sotto molteplici sembianze legate anche alla fase del suo sviluppo e alla sede occupata. 

L’insorgenza prima della pubertà è estremamente rara; l’età di maggiore incidenza si colloca generalmente tra i 40 e i 60 anni, pur essendo il tumore osservabile in diverse fasce di età.

Negli ultimi 30 anni, nella popolazione europea o di origine europea degli Stati Uniti, si è osservato un progressivo incremento dell’incidenza del melanoma in tutte le fasce d’età, mentre si è registrata una riduzione della mortalità nei soggetti tra i 20 e i 44 anni e un incremento dei decessi nelle fasce tra i 45 e i 64 anni.
 

Cause

Tra le cause del melanoma, ci sono diversi fattori di rischio:

• l'alto numero di nei: quando superano i 50, soprattutto se di dimensioni superiori a 2 mm e con aspetto atipico, possono essere un indicatore di soggetto a rischio. Il melanoma può insorgere su nevo preesistente in circa il 30% dei casi. Anche il nevo congenito gigante è considerato a rischio di trasformazione, soprattutto in età pediatrica;
• la presenza di lentiggini solari; 
• i capelli rossi o biondi: i soggetti maggiormente a rischio di sviluppare un melanoma sono coloro che presentano un “fototipo chiaro”, cioè quelli con pelle chiara, capelli biondi o rossi, occhi chiari, efelidi e che hanno una scarsa capacità ad abbronzarsi;
• la scarsa capacità di abbronzarsi; 
• la facilità alle scottature: l'insorgenza del melanoma è più alta in persone che hanno sviluppato ustioni solari ripetute, in particolar modo nell'età infantile e adolescenziale. Il rischio di sviluppare un melanoma aumenta anche in persone che abbiano un parente di primo grado affetto da melanoma;
• la “familiarità”: sembra essere un importante fattore predisponente. Circa il 5% dei pazienti affetti da melanoma riferiscono la presenza della patologia anche nei parenti di primo grado. Tali soggetti sono di solito più giovani, hanno una prognosi più favorevole e possono presentare melanomi multipli.

L’eccessiva esposizione ai raggi ultravioletti è il principale fattore ambientale, in particolare nei soggetti con carnagione chiara. I raggi UV danneggiano il DNA e le proteine cellulari, riducono le difese immunitarie e favoriscono un aumento del numero dei nevi. Le esposizioni solari brevi ma intense, soprattutto se associate a eritemi o scottature nell’infanzia, sono maggiormente coinvolte nella comparsa del melanoma.

I raggi UV-B sono principalmente responsabili dell’eritema, mentre i raggi UV-A penetrano più in profondità nella cute e contribuiscono al fotoinvecchiamento.

Le campagne educazionali sul controllo dell’esposizione solare e sull’uso corretto dei filtri solari hanno contribuito a ridurre l’incidenza del melanoma.

L’uso di contraccettivi orali e la gravidanza, pur potendo determinare modificazioni cliniche dei nevi, non sembrano influenzare la comparsa o l’evoluzione del melanoma.

Il ruolo del trauma su un nevo nella genesi del melanoma è considerato marginale, sia nei traumi acuti che ripetuti nel tempo.
 

Sintomi

Solitamente, il melanoma si presenta come una macchia scura di forma asimmetrica, con margini ben definiti ma irregolari. 

Le localizzazioni più comuni sono rappresentate dal tronco e dagli arti, in particolare le donne vengono colpite molto più spesso agli arti inferiori rispetto agli uomini, che vengono colpiti prevalentemente al tronco.

In alcuni casi, il melanoma può presentarsi non come una macchia ma come una papula o un nodulo, quindi, come una lesione rilevata.
 

Diagnosi

La diagnosi del melanoma parte dall’applicazione della formula mnemonica dell’ "ABCDE del melanoma":

• asimmetria: le due metà formate da una linea che passa per il centro della lesione non sono sovrapponibili;
• bordi: irregolari, appuntiti e netti;
• colore: nero o policromo (dal marrone chiaro allo scuro, blu, rosso e rosa);
• dimensioni: diametro massimo superiore ai 6 mm;
• evoluzione: modificazioni nella forma, nel colore e nelle dimensioni in tempi relativamente brevi (mesi).

Bisogna tener presente che più del 90% dei nei si sviluppa nei primi trent'anni di vita; oltre questa età, la comparsa di una macchia, in particolar modo se asimmetrica, deve essere sempre valutata da un dermatologo, in quanto potrebbe non trattarsi di un neo ma di un melanoma.

Un’altra classificazione utilizzata è quella in cui si suddividono i diversi tipi di melanoma secondo le loro caratteristiche cliniche, istologiche ed evolutive:

• melanoma non invasivo: a diffusione superficiale (Superficial Spreading M. SSM) e di tipo lentigo maligna;
• melanoma invasivo (fase di crescita orizzontale): a diffusione superficiale (SSM), a lentigo maligna, ad acrale lentigginoso o mucoso lentigginoso;
• melanoma invasivo (senza fase di crescita orizzontale): nodulare;
• melanomi invasivi rari: desmoplastico, neurotropo, nevo blu maligno, melanoma insorto su componente dermica di nevi congeniti.

Molto utile per la diagnosi precoce è un esame non invasivo, la dermatoscopia o epiluminescenza, che consente l’osservazione ad alto ingrandimento della struttura interna del neo.

La diagnosi istologica della lesione primaria rappresenta il punto di partenza della stadiazione del melanoma, includendo la valutazione della radicalità chirurgica, dell’istotipo e soprattutto dello spessore secondo Breslow. Tale spessore viene misurato dall’epidermide fino al punto di massima infiltrazione tumorale.

Anche la presenza di regressione, pur non modificando direttamente la prognosi, può suggerire una possibile sottostima dello spessore. La presenza di ulcerazione rappresenta invece un elemento istologico peggiorativo.

Un altro elemento fondamentale nella stadiazione è la presenza di metastasi, che più frequentemente coinvolgono cute, sottocute e linfonodi regionali (50–70%), seguite da polmoni (20–30%), fegato (15–20%) e cervello (15–20%), anche se potenzialmente ogni organo può essere interessato.

L’esame clinico e anamnestico consente di individuare precocemente metastasi cutanee (satellitosi, in transito e a distanza) e sospetti di coinvolgimento linfonodale, successivamente confermabili tramite ecografia o agoaspirato con esame citologico. L’ecografia è utile anche per lo studio del fegato. La radiografia del torace rimane un esame di primo livello per la ricerca di metastasi polmonari.

La tomografia assiale computerizzata e la risonanza magnetica sono riservate a casi selezionati per approfondimenti diagnostici mirati. La PET, basata sull’uso di FDG, evidenzia un’elevata captazione nel melanoma ed è utile nella stadiazione.

Un ulteriore indice prognostico negativo è rappresentato dall’aumento della lattico deidrogenasi sierica (LDH).

La tecnica del linfonodo sentinella consente l’identificazione precoce di eventuali metastasi linfonodali e riduce la necessità di dissezioni linfonodali profilattiche. Tramite inoculo di colorante o tracciante radioattivo in sede pericicatriziale si identifica il primo linfonodo di drenaggio, che viene asportato e analizzato istologicamente. In caso di micrometastasi è indicata la dissezione linfonodale radicale.

Rischi

Un melanoma non diagnosticato, o individuato troppo tardi, ha la tendenza a crescere progressivamente, ma soprattutto a dare metastasi cerebrali e/o diffuse in particolar modo a polmoni e fegato.
 

Cure e Trattamenti

Il trattamento del melanoma prevede l'asportazione del tumore. In base al livello di invasività del melanoma, si opta per interventi più o meno radicali. Esistono anche diverse terapie coadiuvanti alla chirurgia, che vanno dalla "vecchia" chemioterapia alle più moderne e promettenti immunoterapie.

La radicalizzazione chirurgica del melanoma si ottiene rispettando le seguenti linee guida:

• melanoma in situ con 0,5 cm di margine sano;
• melanoma con spessore inferiore o uguale a 1 mm e 1 cm di margine sano;
• melanoma con spessore maggiore di 1 mm e 2 cm di margine sano, fino alla fascia muscolare esclusa.

Quando possibile, la chiusura della breccia chirurgica avviene per prima intenzione, evitando l’utilizzo di lembi o innesti. L’escissione completa con margine minimo di sicurezza rappresenta il trattamento iniziale delle lesioni sospette per melanoma; la biopsia incisionale è riservata a lesioni molto estese o localizzate in sedi estetiche come il volto. Dopo conferma istologica e stadiazione (T), si procede alla chirurgia radicale.

L’ampliamento chirurgico ha lo scopo di ridurre il rischio di recidiva locale e di diffusione linfatica. Il melanoma può infatti diffondersi attraverso i vasi linfatici determinando satellitosi, cioè metastasi cutanee entro 10 cm dalla lesione primaria, oppure metastasi in transito, localizzate tra il tumore primitivo e la stazione linfonodale regionale.

Il trattamento del melanoma prevede l'asportazione del tumore. In base al livello di invasività del melanoma, si opta per interventi più o meno radicali. Esistono anche diverse terapie coadiuvanti alla chirurgia, che vanno dalla "vecchia" chemioterapia alle più moderne e promettenti immunoterapie.
 

Bibliografia

• Trattato di Dermatologia, cap.89, Piccin editore.
• Geller et al. Melanoma incidence and mortality among US white, 1969-1999. JAMA 288(14):1719
• J F Kreush. Vascular Patterns in Skin Tumors. Clinics in Dermatology 2002;20:248-254
• W Stolz, R Schiffner, W H C Burgdorf. Dermatoscopy for Facial Pigmented Skin Lesions. Clinics in Dermatology 2002;20:276-278
• CM Balch et al. A new American Joint Committee on Cancer Staging System for Cutaneous Melanoma. Cancer 2000 Mar 15,88(6):1484-91
• CM Balch et al. Prognostic factors analysis of 17.600 melanoma patients: validation of the AJCC melanoma staging system. J Clin Oncol. 2001 Aug 15;19(16):3622-34
• RL Shapiro. Surgical approaches to malignant melanoma: pratical guidelines. Dermatologic Clinics 2002,vol.20,n.4
• Balch C, Buzaid A, Soong S-J, et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging sustem for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001; 19: 3635-48
• Anderson C, Buzaid A, Legha S. Systemic treatment for advanced cutaneous melanoma. Oncology 1995; 9: 1149-54
• Legha S, Renz S, Bedekian A, et al. Treatment of metastatic melanoma with combined chemotherapy containing cisplatin, vinblastine and DTIC (CVD) and biochemotherapy using IL-2 and IFN. Ann Oncol 1996; 7: 827-33
• Patel M, McCully C, Godwin K, et al: Plasma and cerebrospinal fluid pharmacokinetics of temozolomide. Proc Am Soc Clin Oncol 14: 461, 1995 (abstr).
• Kudva G, Collins BT, Dunphy FR: Thalidomide for malignant melanoma. N Engl J Med 345: 1214-1215, 2001
• Schallreuter KU, Wenzel E, Brassow FW, Berger J et al, Positive phase II study in the treatment of advanced malignant melanoma with fotoemustine. Cancer Chemother Pharmacol. 1991; 29: 85-89
• Rixe O, Borel D, Benhammouda A, et al. Fotoemustine, dacarbazine, vindesine combination therapy in advanced malignant melanoma: a phase II study of 3 patients. Melanoma Res. 1995; 5: 419-424;
• Garbe C, Amaral T, Peris K, Hauschild A, Arenberger P, Basset-Seguin N, Bastholt L, Bataille V, Del Marmol V, Dréno B, Fargnoli MC, Forsea AM, Grob JJ, Höller C, Kaufmann R, Kelleners-Smeets N, Lallas A, Lebbé C, Lytvynenko B, Malvehy J, Moreno-Ramirez D, Nathan P, Pellacani G, Saiag P, Stratigos AJ, Van Akkooi ACJ, Vieira R, Zalaudek I, Lorigan P; European Dermatology Forum (EDF), the European Association of Dermato-Oncology (EADO), and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). European consensus-based interdisciplinary guideline for melanoma. Part 1: Diagnostics: Update 2022. Eur J Cancer. 2022 Jul;170:236-255. doi: 10.1016/j.ejca.2022.03.008. Epub 2022 May 12. PMID: 35570085.
• Patton EE, Mueller KL, Adams DJ, Anandasabapathy N, Aplin AE, Bertolotto C, Bosenberg M, Ceol CJ, Burd CE, Chi P, Herlyn M, Holmen SL, Karreth FA, Kaufman CK, Khan S, Kobold S, Leucci E, Levy C, Lombard DB, Lund AW, Marie KL, Marine JC, Marais R, McMahon M, Robles-Espinoza CD, Ronai ZA, Samuels Y, Soengas MS, Villanueva J, Weeraratna AT, White RM, Yeh I, Zhu J, Zon LI, Hurlbert MS, Merlino G. Melanoma models for the next generation of therapies. Cancer Cell. 2021 May 10;39(5):610-631. doi: 10.1016/j.ccell.2021.01.011. Epub 2021 Feb 4. PMID: 33545064; PMCID: PMC8378471.
Leggi altro...