Aree di sovrapposizione ed elementi di diagnosi differenziale tra autismo e schizofrenia

DSA e DSS: cosa sono?

I Disturbi dello Spettro Autistico (DSA) e i Disturbi dello Spettro Schizofrenico (DSS) rappresentano due patologie psichiatriche altamente invalidanti. Sebbene esse abbiano, secondo il DSM-IV-TR, criteri classificativi diversi, l'estendersi delle aree di sovrapposizione relative alla presentazione clinica e ai sottostanti meccanismi eziologici è stato argomento di discussione scientifica per molto tempo.



Negli anni Quaranta Kanner, che descrisse per la prima volta l'autismo, Io definì mutuando il termine da Bleuler, il quale lo aveva coniato per esporre i comportamenti di chiusura e isolamento caratteristici degli adulti con schizofrenia. Le ricerche degli anni Sessanta e Settanta, invece, hanno rilevato che i due disturbi sono completamente differenti in termini di età d'insorgenza, sesso e storia familiare dei pazienti, espressione clinica e outcome.

Ripercorrendo la classificazione dell'autismo nel DSM si può rilevare che nella prima edizione (1952) tale diagnosi non esisteva; ai bambini con sintomatologia di tipo autistico veniva posta diagnosi di reazione schizofrenica di tipo infantile (schizophrenic reaction, childhood type label). Anche nel DSM-II (1968) l'autismo non era incluso come categoria diagnostica separata: ai bambini che manifestavano comportamenti autistici, atipici e introversi, veniva posta diagnosi di schizofrenia di tipo infantile. ln seguito a studi clinici, familiari e di follow-up, nel DSM-III (1980) l'autismo viene classificato come categoria diagnostica sparata.

Inizialmente si parlava solamente di autismo infantile. Poi, in seguito a controversie relative all'aggettivo "infantile", nel 1987 la diagnosi è stata cambiata in disturbo autistico. Nelle edizioni successive del DSM-III, IV e DSM-IV-TR (1994), si è passati alla categoria dei disturbi pervasivi dello sviluppo e dei suoi diversi sottotipi (disturbo autistico, disturbo di Asperger, disturbo di Rett, disturbo disintegrativo della fanciullezza e disturbo pervasivo dello sviluppo non altrimenti specificato). Dunque, negli anni, i confini diagnostici tra autismo e schizofrenia si sono fatti più marcati. Tuttavia, la concezione dei due disturbi separati è stata ampliata e si è passati alla concezione che esistano uno spettro di disturbi autistici e uno spettro di disturbi schizofrenici, con possibili aree di sovrapposizione.
 

Esiste associazione tra schizofrenia e autismo?

Sono stati rintracciate in letteratura diverse argomentazioni volte a spiegare l'associazione tra schizofrenia e autismo. Si è notato che i disturbi dello sviluppo potrebbero essere di per sé un fattore di rischio per la schizofrenia. Infatti, indicatori di danno fetale precoce quali le infezioni virali prenatali sono stati associati a entrambe le patologie e sembra che questo sia alla base del coinvolgimento immunitario che è stato recentemente riscontrato sia nei DSA sia nei DSS. L'ipotesi è che tale infezione materna possa attivare una cascata immunologica che inizia durante le fasi precoci dello sviluppo e determina uno stato di disregolazione immunitaria permanente a livello cerebrale, mediato da un'anomala espressione delle citochine proinfiammatorie come l'interleuchina 6.

Inoltre, è interessante rilevare come rare anomalie cromosomiche e/o Copy Number Variations (CNV) individuate nei soggetti con Childhood Onset Schizophrenia (COS) siano più comuni in pazienti con un DSA premorboso che in quelli con un'anamnesi patologica remota negativa e questo, ancora una volta, potrebbe essere correlato a un disturbo precoce dello sviluppo anziché alla schizofrenia di per sé. Infatti, diversi sono gli studi che rintracciano come connessione fisiopatologica tra i due disturbi un'alterazione comune nel neurosviluppo cerebrale che è datato, per entrambi i disturbi, approssimativamente all'età di esordio degli stessi e che sarà poi la determinante del fenotipo caratterizzato dall'impairment cognitivo e dai sintomi negativi, tipico dei due disturbi.

A supporto di tale tesi, dati genetici mostrano sovrapposizioni in loci genetici di rischio associati a entrambe le condizioni, compresi un set di loci di CNV e geni specifici come il CNTNAP2 e la NRXNI. Questi dati documentano che tali CNV non sono patologia-specifiche, ma sarà la loro interazione con fattori epigenetici e ambientali che andrà a determinare la disfunzione di specifici network neuronali sottesa a ogni condizione clinica specifica. ln letteratura vi sono anche autori che suggeriscono ipotesi diverse.

Crespi et al. considerano autismo e schizofrenia come disturbi psichiatrici diametralmente opposti, uno caratterizzato dal sottosviluppo, l'altro da un ipersviluppo sregolato del cervello sociale umano; a livello genetico, si suppone che questi due disturbi siano mediati da varianti reciproche; la delezione di una di tali varianti predisporrebbe all'autismo, mentre la duplicazione alla schizofrenia.
 

Neuroanatomia

È stato suggerito che la base fisiologica del deficit di imitazione caratteristico dei soggetti autistici potrebbe essere a livello dei neuroni specchio. Questo sistema si trova nell'area premotoria e si attiva sia quando il soggetto compie una determinata azione sia quando la vede compiere da altri. Tale sistema neuronale è importante per lo sviluppo della comunicazione gestuale e del linguaggio.

La scoperta del sistema dei neuroni specchio è chiaramente rilevante per comprendere i deficit di imitazione e comunicazione tipici dell'autismo e diversi studi hanno confermato che i soggetti autistici non mostrano il tipico pattern di attivazione di questo sistema, valutato con metodiche di imaging funzionale, stimolazione magnetica transcranica (Transcranial Magnetic Stimulation, TMS) ed elettroencefalografia.



Studi recenti hanno individuato deficit del sistema dei neuroni specchio anche nella schizofrenia 191. Enticott et al., i primi autori a dimostrare anomalie di questo tipo negli schizofrenici usando la TMS, suggeriscono che possa esistere un deficit funzionale dei neuroni specchio, ma si chiedono anche se non vi sia un deficit di connettività più esteso, che possa essere alla base delle scoperte sul sistema dei neuroni specchio, comune in autismo e schizofrenia.
 

Neuroimaging: perchè è importante?

A supportare l'ipotesi che esista una connessione anatomica tra i due disturbi vi sono studi che rintracciano tali connessioni con le moderne tecniche di neuroimaging. Toal et al. hanno condotto uno studio che compara la risonanza magnetica in vivo in pazienti con DSA e sintomi psicotici e in pazienti con DSA senza psicosi, rispetto ai controlli sani.

Ne è emerso che i soggetti con DSA (con o senza psicosi) mostrano, rispetto ai controlli, una significativa riduzione della sostanza grigia nei lobi temporali e nel cervelletto, bilateralmente. Invece, presentano un aumento della sostanza grigia nelle regioni striatali. Il gruppo DSA con psicosi, però, ha una significativa riduzione della sostanza grigia contenuta nelle regioni frontali e occipitali e, contrariamente alle aspettative, anche una riduzione nella sostanza grigia della corteccia insulare destra e del cervelletto, bilateralmente, che si estende al giro fusiforme.

Secondo gli autori, la presenza di queste anomalie del neurosviluppo, normalmente associate ai DSA, potrebbe rappresentare un punto d'ingresso alternativo a una via finale comune verso la psicosi. Dunque, dal momento che i pazienti con DSA presentano già anomalie nello sviluppo di regioni cerebrali implicate anche nella schizofrenia (lobo frontale e striato), in loro è sufficiente un'anomalia additiva nella corteccia insulare (implicata nelle risposte emotive e sensitive), nel giro fusiforme e nel cervelletto (responsabili del controllo inibitorio e del processo di riconoscimento dei volti) per sviluppare i sintomi positivi della psicosi.

È dimostrato, inoltre, che sia nei DSA sia nei DSS vi è un deficit di base nella comprensione dello stato mentale altrui e nella processazione di stimoli interni: dunque, potrebbe essere questo a rendere i pazienti con DSA più suscettibili alla psicosi piuttosto che un insulto aggiuntivo a specifiche strutture correlate a deliri e allucinazioni. Altro studio effettuato in questa direzione è quello di Cheung et al., i quali hanno considerato la "anatomical likelihood estimation" di un campione di pazienti con DSA e di uno con schizofrenia rispetto a un gruppo di controllo.

Né è emersa una riduzione del volume della sostanza grigia nel circuito limbico-striato-talamico (cingolo posteriore destro, giro paraippocampale destro, putamen, insula e talamo sinistri) in entrambi i disturbi. Come caratteristiche più specifiche dei due disturbi, nella schizofrenia è emerso un ridotto volume della grigia in amigdala, caudato e giro frontale e mediale e nei DSA un ridotto volume del putamen sinistro. Tali anomalie strutturali comuni a carico del sistema limbico possono in parte spiegare la sovrapposizione dei sintomi socioemotivi, mentre quelle del sistema dei gangli basali sono implicate nel deficit di 'sensorimotor gating' presente in entrambi i disturbi. Questi risultati mostrano una sovrapposizione delle anomalie della sostanza grigia di alcune regioni cerebrali in due condizioni che presentano tratti comportamentali comuni, supportando l'ipotesi che DSA e DSS siano correlati.
 

Cos'è la Neuropsicologia?

Nel 1985, Baron-Cohen et al. ipotizzarono che i bambini autistici potessero avere un deficit nella teoria della mente (Theory of Mind, TOM), cioè la capacità di un soggetto di attribuire lo stato mentale altrui. Questa ipotesi verrà poi confermata negli anni da diversi autori, i quali dimostreranno che i deficit di TOM sono più comuni nei soggetti autistici rispetto ai controlli o a persone con altri disturbi dello sviluppo. A fronte di tali evidenze però, verrà accertato che i deficit della TOM non sono specifici dell'autismo e si riscontrano anche in un gruppo di individui con intelligenza normale, quali per esempio i pazienti schizofrenici.

Alcuni autori hanno suggerito una diretta correlazione tra i deficit della TOM e la presenza e la severità di deliri e sintomi schizotipici. ln aggiunta, si è visto che familiari di soggetti affetti da schizofrenia incontrano maggiori difficoltà nell 'eseguire compiti di TOM rispetto alla popolazione generale (9).

Strettamente connesso con il concetto di TOM vi è quello di "social cognition", definita come "l'operazione mentale che è sottesa alle interazioni sociali e che comprende l'abilità dell'uomo di percepire le intenzioni e le disposizioni dell'altro". Deficit di quest'abilità cognitiva sono stati individuati sia nell'autismo sia nella Schizofrenia. Sasson et al. rilevano che soggetti autistici e soggetti schizofrenici condividono anomalie nell'utilizzo delle informazioni del volto per valutare il contenuto emozionale in scene sociali, ma differiscono nel rintracciare i "codici" socialmente rilevanti, a partire da stimoli complessi.

Abdi et al. (16) suggeriscono che autistici e schizofrenici presentino entrambi deficit persistenti nella cognitività sociale, come dimostrato dalla ridotta attivazione della corteccia prefrontale e frontale, cioè delle aree cerebrali implicate nei compiti che utilizzano la TOM. Altri autori effettuano un'analisi dell'attivazione neuronale di diverse regioni cerebrali implicate nella cognitività sociale e nella processazione di volti socialmente complessi in pazienti con DSS, DSA e in un gruppo di controllo.

Ne emerge, in tutti i gruppi, una significativa attivazione del network cognitivo-sociale, ma i soggetti con DSA e schizofrenia paranoide mostrano una significativa riduzione dell'attivazione neuronale dell'amigdala destra, dell'area fusiforme e della corteccia prefrontale ventrolaterale sinistra rispetto ai controlli e nella corteccia prefrontale ventrolaterale sinistra rispetto ai soggetti con schizofrenia non paranoide. Tali dati suggeriscono che vi sia un meccanismo neuronale specifico sotteso all'impairment nella cognitività sociale, sia nell'autismo sia nella schizofrenia paranoide.

Altro studio interessante è quello di Couture et al., che comparano un gruppo di schizofrenici con un gruppo di soggetti autistici ad alto funzionamento (High Functioning, HF). Ne risulta che entrambi i gruppi sono deficitari in diversi compiti sociali rispetto ai controlli, ma non differiscono l'un l'altro. ln particolare, in termini di impairment nel pattern di cognitività sociale, individui con autismo HF sono molto più simili agli schizofrenici con sintomi negativi rispetto a quelli con sintomi paranoici. Emerge, dunque, che autismo e schizofrenia condividono un profilo di cognitività sociale simile, ma con meccanismi neuronali sottesi differenti.

DSA e DSS: quali sono i sintomi?

Recenti studi hanno sottolineato la concomitanza della sintomatologia autistica e di quella schizofrenica negli individui. Un buon numero di tali studi si è focalizzato sulla presenza di patologie dello spettro schizofrenico in pazienti con DSA, rimarcando la possibile sovrapposizione tra i due disturbi. I sintomi negativi e i sintomi di tipo disorganizzato sono stati riportati sia negli adulti sia negli adolescenti con DSA, mentre una chiara sintomatologia positiva, tipica dei DSS, non è stata trovata negli individui con DSA.

Studi di follow-up hanno indicato che un'importante quota di bambini con diagnosi di DSA ha sviluppato DSS nel corso della vita, con un tasso di conversione in tali diagnosi del 34,8%. Ciò suggerisce che diversi bambini con DSA approdino poi, durante lo sviluppo, alla schizotipia. ln questi casi è più probabile che tratti schizotipici subclinici fossero già presenti in adolescenza, così come è emerso da un recente studio (19) nel quale pazienti con diagnosi di DSA mostravano più tratti appartenenti allo spettro schizofrenico in adolescenza, rispetto ai soggetti del gruppo di controllo; inoltre, la sovrapposizione tra tratti autistici e tratti schizotipici non risulta limitata ai soli sintomi negativi, ma si estende anche ai sintomi positivi e della disorganizzazione.

Altri studi, invece, si sono focalizzati sulla presenza di elevati livelli di tratti autistici nei pazienti con DSS. Le più pronunciate sovrapposizioni in termini di fenomenologia si apprezzano soprattutto in quei disturbi posti ai margini degli spettri autistico e schizofrenico e appaiono in diversi domini funzionali. Sebbene i due disturbi presentino differenze, come l'alta prevalenza di ritardo mentale negli autistici rispetto agli schizofrenici, vi sono anche molte similitudini. Entrambi sono caratterizzati da anomalie motorie, deficit cognitivi, deficit di comunicazione e deficit nel funzionamento sociale.

Anche dati molto recenti indicano che autismo e schizofrenia sono condizioni che si possono facilmente riscontrare negli stessi pazienti e nelle stesse famiglie. Una connessione tra i due disturbi è stata suggerita in diversi studi effettuati su popolazioni di adulti, e dati epidemiologici e di popolazione hanno mostrato che una familiarità per psicosi similschizofrenica rappresenta un fattore di rischio per autismo. ln molti studi è soprattutto la COS a rivelare, come condizione premorbosa, un elevato tasso di anomalie dello sviluppo: in uno studio condotto in un gruppo di soggetti con COS, il 39% di un campione composto da 33 pazienti aveva sintomi autistici anni prima dell'esordio della schizofrenia. Lo stesso gruppo di ricercatori ha poi esaminato un ulteriore gruppo di 52 soggetti con COS, riscontrando che il 55% del campione aveva una storia che permetteva di porre diagnosi di autismo o disturbo pervasivo dello sviluppo secondo i criteri del DSM-III-R.

Nel più ampio studio condotto su 101 bambini e adolescenti con esordio di schizofrenia prima dei 13 anni, secondo i criteri del DSM-IV, si aveva un totale del 28% di comorbilità con patologie appartenenti ai DSA, in particolare con il disturbo pervasivo dello sviluppo non altrimenti specificato (Pervasive Developmental Disorder Not Otherwise Specified, PDD-NOS), che rappresentavano una diagnosi persistente e stabile in quei casi, con esordio prima dei 5 anni di vita.

Una particolare categoria di PDD-NOS, denominata Multiple Complex Developmental Disorder (MCDD), è stata considerata da alcuni autori come possibile diagnosi a ponte tra la schizofrenia e l'autismo. L'MCDD è stato osservato in soggetti di età compresa tra i 12 e i 18 anni ed è caratterizzato da una sensibilità deficitaria verso gli stimoli sociali, così come da disturbi del pensiero, pensieri bizzarri e disorganizzati, affettività inappropriata e labilità dell'umore. Sebbene questi soggetti, rispetto agli autistici, siano meno disturbati quanto a interazione sociale, comunicazione e comportamenti rigidi e stereotipati, sono però più disturbati per ciò che riguarda disturbi evidenti del pensiero, ansie e aggressività.

La diagnosi di schizofrenia a esordio molto precoce è stata considerata e riconosciuta dai pionieri del costrutto del MCDD, che però la stimano come evenienza clinica rara rispetto al MCDD, a partire dal quale diversi soggetti possono poi sviluppare schizofrenia in età adulta. Studi di follow-up hanno infatti mostrato che, nell'adolescenza e nell'età adulta, il 22% e il 64% dei soggetti, rispettivamente, sviluppava disturbi dello spettro psicotico, inclusa la schizofrenia.

A livello neurobiologico, nel gruppo PDD-COS si osserva una riduzione della sostanza grigia più rapida e intensa che nelle forme di schizofrenia non associate a PDD. Come osservano Sporn et al., ciò potrebbe essere dovuto a un effetto sommatorio o in ogni caso interattivo tra l'eccessivo pruning neuronale tipico della schizofrenia e la decelerazione della crescita cerebrale, che nell'autismo si verifica durante l'adolescenza e fa seguito a una precedente, iniziale accelerazione.

Potrebbero, quindi, essere gli stessi geni a causare entrambi i disturbi, ma le diverse varianti genetiche o i diversi fattori ambientali producono una tempistica o una modalità d'interazione neuronale differente, che determina l'espressione di un certo fenotipo piuttosto che di un altro. Dunque, i due disturbi, che erano stati distinti dal DSM-III, sono considerati ancora connessi utilizzando i metodi di ricerca moderni.
 

Quali strumenti diagnostici si utilizzano?

Al fine di dirimere i dubbi diagnostici, diversi studi hanno cercato di mettere a punto strumenti che permettano di differenziare i due disturbi. Bôlte et al. analizzano il profilo che emerge alla Revised Wechsler Intelligence Scale (WAIS-R) somministrata a 20 adolescenti autistici, rispetto a quello che emerge se lo stesso test viene somministrato a 20 soggetti schizofrenici. Il risultato è che gli autistici hanno una migliore performance alla scala "Similitudini", mentre gli schizofrenici riportano un punteggio più alto alla scala "Comprensione", suggerendo che i dati sulla struttura cognitiva riportati dalla WAIS possano consentire di differenziare i soggetti con autismo e quelli con schizofrenia con un'accuratezza superiore all'80%. Naito et al. esaminano invece la validità dell'Autism Spectrum Quotient (AQ), una scala autosomministrata che serve a misurare il livello di tratti autistici in soggetti adulti con intelligenza normale, nel differenziare il DSA ad alto funzionamento dalla schizofrenia. Ne emerge che il gruppo con DSA mostrava un punteggio significativamente più elevato all'AQ rispetto al gruppo degli schizofrenici, ma né l'AQ né le sue sottoscale, e nemmeno la scala S, che indagava i sintomi psicotici, riuscivano completamente a distinguere l'autismo ad alto funzionamento dalla schizofrenia.

Dunque, l'utilizzo del solo AQ nel differenziare i due disturbi è limitato, pertanto sono necessari ulteriori studi per analizzare meglio i pazienti schizofrenici che presentano un elevato score all'AQ, nonché studi mirati ai pazienti con disturbo schizoide o schizotipico di personalità e con schizofrenia a esordio nell'infanzia o nell'adolescenza.

Conclusioni

Come si è visto, il termine "autismo" fu coniato per indicare uno dei sintomi caratteristici della schizofrenia, per cui inizialmente i due concetti erano intimamente connessi. Negli anni, però, i due disturbi sono stati progressivamente differenziati, dando vita a due entità diagnostiche separate, che potevano essere distinte abbastanza bene in base ad anamnesi e fenotipo psicopatologico. Nel tempo, i confini diagnostici della schizofrenia e dell'autismo si sono ampliati, approdando al concetto di disturbi dello spettro autistico e disturbi dello spettro schizofrenico, ed è ai limiti estremi di tali spettri che vi possono essere aree di sovrapposizione a vari livelli (patogenetico, neuroanatomico, neuropsicologico e clinico), alle quali rimanda il costante flusso di ricerche scientifiche sull'argomento.

Nella pratica clinica, tutto ciò si traduce nella difficoltà nel distinguere i due disturbi soprattutto nei soggetti adulti con forme di autismo ad alto funzionamento, che possono spesso sviluppare anche sintomi similpsicotici. Allo stato attuale, tuttavia, non vi sono strumenti diagnostici che consentano di differenziare i due disturbi, mentre sarebbe opportuno definire batterie di test che, in integrazione con le osservazioni cliniche, aiutino a dirimere la diagnostica differenziale e a individuare le aree di sovrapposizione tra gli spettri autistico e psicotico.
 

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