Cos'è


La neuropatia delle piccole fibre è una forma di polineuropatia con interessamento selettivo delle fibre A-delta a mielina sottile e delle fibre C amieliniche, che sono deputate a trasmettere informazioni sulla sensibilità dolorifica e termica, e intervengono inoltre nel controllo della motilità e sensibilità degli organi interni, in quanto componenti del sistema nervoso autonomo.

Il quadro clinico risultante è pertanto caratterizzato da:
 
  • disturbi della sensibilità, quali dolore neuropatico;
  • e/o disfunzione autonomica con alterazioni nell’ambito cardiovascolare;
  • altre problematiche neurovegetative.
Le suddette fibre sensitive termo-dolorifiche e autonomiche sono denominate “piccole fibre”, in contrapposizione alle fibre mieliniche di grosso calibro (fibre A-alfa, A-beta, A-gamma), che intervengono invece nelle funzioni motorie e nella trasmissione della sensibilità tattile e del senso di posizione. Tale distinzione ha anche una rilevanza pratica, in quanto la elettroneurografia (ENG), indagine di elezione per lo studio delle polineuropatie, è in grado di rilevare solo l’attività delle grosse fibre, mentre per la diagnostica delle piccole fibre sono necessari altre specifiche indagini, quali la biopsia di cute.

Si tratta di una patologia piuttosto comune, con una prevalenza stimata tra 53 e 131,5 casi su una popolazione di 100.000 abitanti.

Cause 

La neuropatia delle piccole fibre può essere causata da una serie di condizioni morbose, che vanno individuate valutando fattori di rischio e patologie preesistenti nella storia clinica, e tramite gli opportuni accertamenti di laboratorio.

Le varie cause sono inquadrabili nelle seguenti categorie:
 
  • cause metaboliche. Il diabete mellito, anche in forma di prediabete e/o sindrome metabolica, è probabilmente la causa più comune di neuropatia delle piccole fibre; solitamente questa evolve in una neuropatia estesa anche alle grosse fibre, ed è spesso caratterizzata da manifestazioni disautonomiche, oltre che da dolore neuropatico e altri sintomi sensitivi;
  • ipotiroidismo e carenza di vitamina B12 sono altre frequenti cause metaboliche;
  • patologie immuno-mediate. Tra le malattie sistemiche autoimmuni, la sindrome di Sjögren, la celiachia e la sarcoidosi sono più spesso associate con neuropatia delle piccole fibre non-lunghezza-dipendente. Sono anche descritti casi post-infettivi e post-vaccinici, tra cui le forme che insorgono a seguito di infezione da SARS-CoV2 o vaccinazione anti-Covid;
  • cause tossiche. Le cause più frequenti in questo ambito sono alcool e farmaci neurotossici (soprattutto chemioterapici antineoplastici, tra cui più spesso bortezomib);
  • cause infettive. La neuropatia delle piccole fibre può conseguire a infezione da virus dell’epatite C (specie se associata a crioglobulinemica) e da HIV (anche in relazione alla terapia antiretrovirale);
  • sono stati riportati casi di neuropatia sensitiva e/o autonomica associati a infezione da SARS-CoV2. Una presentazione relativamente frequente è quella con vertigini, “brain fog”, e malessere ortostatico conseguenti a POTS. I sintomi sensitivi hanno spesso una distribuzione non-lunghezza-dipendente. L’insorgenza della sintomatologia è solitamente ritardata di alcune settimane rispetto all’infezione acuta, il che suggerisce un meccanismo immuno-mediato, piuttosto che un effetto diretto dell’infezione. È probabile che le manifestazioni legate al danno delle piccole fibre abbiano un ruolo rilevante nel quadro complesso delle sequele a lungo termine di Covid 19 (long Covid);
  • malattie genetiche. La amiloidosi ereditaria da transtiretina e la malattia di Fabry sono forme curabili di neuropatia ereditaria con interessamento preferenziale delle piccole fibre. Altre rare forme sono causate da mutazioni dei geni dei canali del sodio SCN9A, SCN10A, e SCN11A;
  • forme idiopatiche. Non è identificabile alcuna possibile causa in un consistente numero di casi (da un terzo alla metà dei pazienti). È probabile che ulteriori studi e nuove conoscenze in ambito immunologico e genetico portino all’individuazione delle cause in buona parte di queste forme idiopatiche.

Sintomi

La neuropatia delle piccole fibre si classifica come neuropatia sensitiva oppure come neuropatia autonomica, a seconda delle manifestazioni predominanti, e del sottotipo di fibre maggiormente interessate; i due ordini di sintomi possono in alcuni casi coesistere (neuropatia mista sensitiva e autonomica).

Neuropatia sensitiva. Il sintomo più frequente e invalidante è rappresentato dal dolore neuropatico, più spesso a carattere di intenso bruciore (“sindrome dei piedi urenti”). Altre comuni manifestazioni sono:
 
  • sensazione di puntura;
  • scossa;
  • dolore trafittivo;
  • pizzicore;
  • pressione dolorosa.
Possono essere inoltre presenti sensazioni anomale non propriamente dolorose, ma fortemente fastidiose e disturbanti (disestesie e parestesie). La sintomatologia dolorosa e disestesica è tipicamente più intensa a riposo e nelle ore notturne, e può accompagnarsi a irrequietezza motoria a carattere di “gambe senza riposo”. Più raramente, i sintomi hanno andamento temporale parossistico (attacchi dolorosi improvvisi e di breve durata, intervallati da periodi di relativo benessere). Dolore e disestesie possono essere presenti spontaneamente, oppure venire evocati da stimoli normalmente non disturbanti (allodinia), quali il contatto con lenzuola o indumenti, pressione delle calzature, lievi variazioni di temperatura. La perdita di sensibilità viene evidenziata dall’esame neurologico, ma è poco percepita soggettivamente; salvo che in fasi avanzate quando può causare ulcere trofiche come conseguenza di ripetuti microtraumi inavvertiti.

I disturbi di sensibilità interessano selettivamente, e più precocemente, le porzioni più distali degli arti, a iniziare dalle dita dei piedi (distribuzione “a calze e guanti”, o “lunghezza-dipendente”), con variabile tendenza a progredire in direzione ascendente. In una minoranza di casi, vi può essere una differente topografia sensitiva, con localizzazione a viso e tronco, o interessamento degli arti a prevalenza prossimale, a chiazze, asimmetrico, o prevalente agli arti superiori; questo tipo di distribuzione “non-lunghezza-dipendente” può creare difficoltà diagnostiche, in quanto non caratteristico e meno riconoscibile.

Neuropatia autonomica. Si può presentare con molteplici manifestazioni conseguenti alle alterazioni dell’innervazione degli organi viscerali, con particolare rilievo nell’ambito cardiovascolare. Tra i sintomi più comuni, ci sono palpitazioni e malessere ortostatico, cioè capogiro e senso di mancamento (talora sincope) nell’assunzione della stazione eretta, che può essere causato da calo di pressione (ipotensione ortostatica) o aumento della frequenza cardiaca nella posizione eretta (sindrome di tachicardia posturale ortostatica – POTS). La POTS è conseguenza del deficit dell’innervazione simpatica agli arti inferiori, con ridotta venocostrizione e insufficienza venosa, e si accompagna spesso ad affaticabilità e intolleranza allo sforzo, oltre che a malessere ortostatico.

Altre frequenti manifestazioni di disfunzione autonomica consistono in:
 
  • disturbi della motilità dell’apparato gastroenterico (difficoltà digestive fino a gastroparesi, stipsi alternata a diarrea, pseudo-occlusione intestinale);
  • alterazioni dell’apparato genito-urinario (disfunzione erettile, difficoltà di minzione);
  • anomala distribuzione della sudorazione (anidrosi ai piedi, con iperidrosi al tronco e al viso, e sudorazione gustativa);
  • secchezza di occhi e bocca;
  • arrossamento e variazioni di colore della cute, soprattutto alle estremità.

Patologia delle piccole fibre

Oltre che nelle condizioni sopra riportate, sono state osservate alterazioni delle piccole fibre in alcune altre malattie, le cui manifestazioni differiscono da quelle tipiche sopra descritte. Tali riscontri sono definiti come “patologia delle piccole fibre”, a significare che le anomalie strutturali delle piccole fibre, pur presenti, non costituiscono l’elemento centrale del quadro clinico e non sono all’origine dei sintomi principali.

Nel morbo di Parkinson, il quadro clinico è caratterizzato da disordini di movimento di tipo extrapiramidale. Nella sclerosi laterale amiotrofica, invece, vi è degenerazione progressiva del motoneurone con difficoltà motorie ingravescenti. In una discreta percentuale di tali pazienti, si possono riscontrare alterazioni delle piccole fibre, che non si traducono, tuttavia, in manifestazioni significative di dolore neuropatico o altri sintomi caratteristici. Una possibile interpretazione è che i processi neurodegenerativi responsabili della patologia dei nuclei della base e dei motoneuroni interessino marginalmente anche componenti strutturali delle piccole fibre.

La fibromialgia è una sindrome a causa ignota caratterizzata principalmente da dolore diffuso e affaticabilità, insieme a una costellazione di svariati altri sintomi (disturbi del sonno, depressione, cefalea, difficoltà di concentrazione, dolore addominale); in circa la metà dei pazienti sono presenti anomalie delle piccole fibre, il cui significato è incerto, in quanto non direttamente correlate al quadro clinico.

Diagnosi

La diagnosi si basa sulla presenza di:

  • sintomi caratteristici;
  • segni obbiettivi di compromissione della sensibilità termo-dolorifica e/o di disfunzione autonomica;
  • specifici tests di laboratorio che dimostrino alterazioni delle piccole fibre.

Vanno inoltre esclusi segni clinici (areflessia, deficit della sensibilità profonda, difficoltà motorie) e alterazioni ENGrafiche, correlati ad alterazione delle grosse fibre.

Si parla di neuropatia delle piccole fibre “definita” quando si realizzano tutte le condizioni suddette; altrimenti viene classificata come forma “possibile” (solo sintomi suggestivi) o “probabile” (in presenza di sintomi e segni obbiettivi caratteristici).

Le indagini di laboratorio più affidabili e di comune impiego per la conferma della diagnosi sono la biopsia di cute, e il test di sensibilità quantitativa (QST – Quantitative Sensory Testing). Con la biopsia cutanea si effettua un prelievo mini-invasivo, che viene utilizzato per determinare la densità della innervazione intraepidermica, che risulta ridotta nella neuropatia delle piccole fibre. Il QST si effettua con una strumentazione che consente una misurazione computerizzata della soglia di sensibilità a caldo, freddo, e dolore. Sono stati proposti diversi altri tests, la cui efficienza diagnostica non è tuttavia ancora ben definita; tra questi, la microscopia corneale confocale, che esamina le piccole fibre corneali di derivazione trigeminale, e i potenziali evocati da laser, per lo studio della conduzione lungo le vie nervose nocicettive.

Nel caso di manifestazioni disautonomiche predominanti, sono indicati tests di funzionalità autonomica cardiovascolare e sudomotoria. La funzionalità parasimpatica cardiovascolare, o cardiovagale, viene indagata esaminando la variazione della frequenza cardiaca durante respirazione profonda (deep breathing test). La funzionalità simpatica, o cardiovascolare adrenergica, si valuta in base al monitoraggio delle variazioni della pressione arteriosa durante manovra di Valsalva, e alla eventuale ipotensione ortostatica durante gli spostamenti posturali, con caduta pressoria nel passaggio dalla posizione coricata a quella eretta.

Lo studio della funzione sudomotoria misura la risposta delle ghiandole sudoripare a vari tipi di stimoli; può essere indagata con il test della sudorazione termoregolatoria (TST), in cui una anomala distribuzione della sudorazione dopo riscaldamento viene evidenziata tramite un reagente chimico, e con il test quantitativo del riflesso assonale sudomotorio (QSART) per applicazione di acetilcolina.

Un punto essenziale della diagnostica è la ricerca di possibili cause e fattori di rischio. In base alla storia clinica e alle comuni indagini di laboratorio, possono venire individuate cause frequenti di neuropatia delle piccole fibre, quali:

  • diabete;
  • abuso di alcool;
  • carenza di vitamina B12;
  • ipotiroidismo;
  • malattie infiammatorie o disimmuni;
  • neurotossicità da farmaci.

Si procede poi a eventuali indagini di secondo livello e tests genetico-molecolari per cause rare. Come già evidenziato, non sono rare forme idiopatiche, in cui non emergono possibili cause anche a seguito di esami estensivi. Peraltro, è interessante notare che, in alcuni pazienti, le indagini possono invece evidenziare la presenza di più cause concomitanti (ad esempio, diabete con carenza vitaminica o abuso alcolico).

Rischi

Il dolore neuropatico può avere un profondo impatto sulla qualità di vita, e determinare importanti limitazioni delle attività sociali e della capacità lavorativa. Nei casi più gravi di refrattarietà alle consuete terapie antidolorifiche, vi è un elevato rischio di dipendenza da oppioidi.

La perdita di sensibilità termodolorifica espone al rischio di gravi lesioni cutanee, come nel caso del cosiddetto Piede Diabetico, ossia la comparsa di lesioni a tipo di ulcera e infezione che, se trascurate, possono estendersi in profondità sino all’osso (osteomielite) con rischio di amputazione.

La disfunzione autonomica può portare, in casi estremi, a severe complicanze in ambito cardiovascolare, con irregolarità della pressione arteriosa e aritmie cardiache, che si associano ad aumentato rischio di mortalità.

Cure e Trattamenti

L’approccio terapeutico prevede il trattamento delle patologie causative, quando individuate, oltre alla terapia sintomatica, che si rende quasi sempre necessaria, soprattutto in relazione alla più frequente problematica di dolore neuropatico. Tra le forme curabili, grazie alla terapia delle patologie associate, vi sono:

  • la neuropatia diabetica (con terapia dietetica e/o ipoglicemizzante);
  • le carenze vitaminiche;
  • molte forme immunomediate responsive a terapie immunomodulanti;
  • le infezioni da HCV e HIV, per le quali sono disponibili terapie antivirali altamente efficaci.

Più complesso, e ancora in via di definizione, l’approccio alla neuropatia delle piccole fibre correlata a infezione da SARS-CoV2 e a long Covid, in cui sono in gioco molteplici fattori, tra cui fenomeni di disimmunità e infiammazione persistente.

Anche per alcune forme genetiche, come la amiloidosi ereditaria da transtiretina e la malattia di Fabry, sono state recentemente introdotte terapie “disease-modifyng”.

È stato ipotizzato che le forme idiopatiche siano spesso originate da meccanismi disimmuni, per cui è stata proposta terapia immunomodulante, la cui efficacia non è stata tuttavia definitivamente dimostrata.

Riguardo alla terapia sintomatica, le principali linee-guida concordano sostanzialmente sull’indicazione all’utilizzo di:

  • ligandi della subunità alfa-2-delta dei canali del calcio (pregabalin, gabapentin);
  • di SNRI-inibitori del reuptake di serotonina-noradrenalina (duloxetina);
  • di antidepressivi triciclici (amitriptilina), come farmaci di prima linea, per il dolore neuropatico.

La scelta del farmaco è personalizzata in base alla risposta individuale, eventuali controindicazioni, ed effetti collaterali. I farmaci bloccanti dei canali del sodio (carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina, e lacosamide) possono trovare applicazione quando il dolore ha carattere parossistico. L’elevato rischio di dipendenza sconsiglia, invece, l’uso di oppioidi maggiori, ma anche di agenti a doppio meccanismo oppioide/SNRI (tramadolo, tapentadolo), che associano l’inibizione del reuptake di serotonina e noradrenalina a una moderata attività sui recettori oppioidi mu. Le terapie di combinazione tra più farmaci si sono rivelate utili in pazienti con dolore resistente al trattamento con singoli farmaci. Nel caso di sintomi dolorosi, limitati a zone circoscritte, può essere indicata terapia topica, con applicazione locale di pomate o cerotti a base di lidocaina o capsaicina.

La vasta gamma di manifestazioni vegetative può richiedere l’impiego di farmaci attivi sulla regolazione pressoria, antiaritmici, regolatori della motilità gastrointestinale e vescicale, e per la correzione della disfunzione erettile.

Sono di uso corrente vari integratori, ai cui componenti (acetil-l-carnitina, acido alfa-lipoico, palmitoiletanolamide, curcumina) sono attribuite proprietà neurotrofiche, antiossidanti, antidolorifiche, e antinfiammatorie.

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