La riduzione del colesterolo LDL (LDL-C), conosciuto anche come colesterolo "cattivo", rappresenta uno dei cardini della prevenzione cardiovascolare. Sebbene le statine costituiscano la terapia farmacologica di prima scelta per ridurre il colesterolo LDL, alcuni pazienti ad alto o altissimo rischio cardiovascolare non raggiungono i target raccomandati oppure presentano un’intolleranza parziale o completa al trattamento.
Le più recenti raccomandazioni europee, contenute nel Focused Update 2025 delle linee guida ESC/EAS sulla gestione delle dislipidemie (Mach F. et al., 2025, 2025 Focused Update of the ESC/EAS Guidelines), confermano i precedenti target di LDL-C e raccomandano il ricorso a terapie non statiniche con beneficio cardiovascolare documentato quando gli obiettivi non vengono raggiunti con la massima dose tollerata di statina o quando le statine non possono essere assunte.
In questo scenario, gli inibitori di PCSK9 e l’acido bempedoico hanno assunto un ruolo rilevante: i primi consentono una marcata riduzione di LDL-C e hanno dimostrato di ridurre gli eventi cardiovascolari; il secondo rappresenta un’opzione orale con beneficio cardiovascolare documentato anche nei pazienti intolleranti alle statine.
Il trattamento dell’ipercolesterolemia richiede quindi un approccio personalizzato, basato sul rischio cardiovascolare, sulla tollerabilità dei farmaci e sull’entità della riduzione del colesterolo LDL necessaria per raggiungere il target.
Quali sono i valori target del colesterolo LDL?
L’aggiornamento ESC/EAS 2025 ha confermato i target LDL-C già fissati dalle precedenti linee guida europee. I valori raccomandati variano in base al livello di rischio cardiovascolare, che viene definito dal medico considerando le caratteristiche cliniche del paziente:- pazienti con rischio molto elevato: LDL-C <55 mg/dL, sia in prevenzione primaria selezionata sia in prevenzione secondaria;
- pazienti con alto rischio: LDL-C <70 mg/dL;
- pazienti con rischio moderato: LDL-C <100 mg/dL;
- basso rischio: LDL-C <116 mg/dL.
La strategia terapeutica europea rimane quindi orientata al principio “the lower, the better” (più basso è il colesterolo LDL, meglio è), purché la riduzione sia ottenuta con terapie validate e ben tollerate.
Le raccomandazioni europee prevedono l’utilizzo di terapie non statiniche con beneficio cardiovascolare dimostrato, da sole o in combinazione, quando il target LDL-C non viene raggiunto con la massima dose tollerata di statina. L’aggiornamento del 2025 attribuisce inoltre un ruolo definito all’acido bempedoico nei pazienti che non possono assumere statine e ne considera l’aggiunta alla massima dose tollerata di statina, con o senza ezetimibe, nei pazienti ad alto o altissimo rischio che devono ottenere un’ulteriore riduzione di LDL-C.
Intolleranza alle statine: quali alternative sono possibili?
L’intolleranza alle statine può ostacolare il raggiungimento dei target LDL-C, ma deve essere valutata con rigore clinico. Secondo la definizione della National Lipid Association (NLA) (Cheeley M.K. et al., 2022, NLA scientific statement on statin intolerance), l’intolleranza può essere completa o parziale. Quest’ultima si verifica quando il paziente riesce a tollerare una dose inferiore, una statina differente o un diverso regime di somministrazione, ma non in misura sufficiente a raggiungere l’intensità terapeutica o la riduzione di LDL-C desiderata.L’intolleranza completa risulta relativamente rara. Prima di abbandonare definitivamente il trattamento con statine, il medico può valutare diverse strategie, tra cui:
- ridurre il dosaggio della statina;
- utilizzare una statina differente;
- adottare un diverso schema di somministrazione.
Inibitori di PCSK9 per abbassare il colesterolo LDL
Gli inibitori di PCSK9, tra cui evolocumab e alirocumab, sono anticorpi monoclonali che agiscono impedendo la degradazione del recettore epatico per LDL, favorendo così la rimozione dal sangue delle lipoproteine aterogene.Questi farmaci consentono una marcata riduzione del colesterolo LDL. Nel trial FOURIER (Sabatine M.S. et al., 2017, Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease), evolocumab aggiunto alla terapia con statine ha determinato una riduzione del 59% di LDL-C rispetto al placebo, portando il valore mediano a 30 mg/dL. L’incidenza complessiva degli eventi cardiovascolari considerati come obiettivo principale dello studio è stata del 9,8% nel gruppo trattato con evolocumab rispetto all’11,3% nel gruppo placebo.
Per quanto riguarda la sicurezza, lo studio non ha rilevato differenze significative complessive negli eventi avversi, compresi quelli neurocognitivi, a eccezione delle reazioni nel sito di iniezione.
Anche alirocumab dispone di evidenze sugli eventi cardiovascolari. Nel trial ODYSSEY OUTCOMES (Schwartz G.G. et al., 2018, Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome), condotto in pazienti che avevano avuto una sindrome coronarica acuta ed erano in trattamento con statine ad alta intensità o alla massima dose tollerata, gli eventi cardiovascolari considerati come obiettivo principale dello studio si sono verificati nel 9,5% dei pazienti trattati con alirocumab rispetto all’11,1% del gruppo placebo. Nello studio, la mortalità per tutte le cause è stata rispettivamente del 3,5% e del 4,1%.
Le raccomandazioni ESC/EAS includono gli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 tra le terapie non statiniche con beneficio cardiovascolare dimostrato che possono essere utilizzate, da sole o in combinazione, quando i target LDL-C non vengono raggiunti con la massima dose tollerata di statina.
Acido bempedoico per il colesterolo alto: quando viene utilizzato?
L’acido bempedoico è un farmaco orale che agisce sulla sintesi del colesterolo a livello epatico, inibendo l’ATP-citrato liasi (ACLY), un enzima posto a monte della HMG-CoA reduttasi.Le evidenze sul beneficio cardiovascolare dell’acido bempedoico derivano in particolare dal trial CLEAR Outcomes (Nissen S.E. et al., 2023, Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients), condotto su 13.970 pazienti intolleranti alle statine con malattia cardiovascolare o ad alto rischio cardiovascolare.
Dopo un follow-up mediano di 40,6 mesi, gli eventi cardiovascolari considerati come obiettivo principale dello studio si sono verificati nell’11,7% dei pazienti trattati con acido bempedoico rispetto al 13,3% di quelli che avevano ricevuto placebo. Dopo sei mesi, la riduzione percentuale di LDL-C rispetto al placebo è risultata maggiore di 21,1 punti percentuali.
Nello stesso studio sono state osservate più frequentemente iperuricemia, gotta e colelitiasi nei pazienti trattati con acido bempedoico rispetto al placebo.
Alla luce di queste evidenze, il Focused Update ESC/EAS 2025 raccomanda l’acido bempedoico nei pazienti che non possono assumere statine per raggiungere il target LDL-C. La sua aggiunta alla massima dose tollerata di statina, con o senza ezetimibe, può inoltre essere considerata nei pazienti ad alto o altissimo rischio cardiovascolare per raggiungere l’obiettivo di LDL-C.
Inibitori di PCSK9 o acido bempedoico: quali sono le differenze?
Gli inibitori di PCSK9 e l’acido bempedoico rappresentano opzioni farmacologiche differenti per ridurre il colesterolo LDL. La scelta della terapia dipende dalle caratteristiche del paziente, dal rischio cardiovascolare, dalla tollerabilità e soprattutto dall’entità della riduzione di LDL-C necessaria per raggiungere il target.Nell’ambito della valutazione medica, se il paziente presenta un rischio cardiovascolare molto elevato, ha valori di LDL-C nettamente superiori al target nonostante la terapia oppure necessita di una marcata riduzione del colesterolo LDL, gli inibitori di PCSK9 consentono di ottenere una riduzione più ampia.
L’acido bempedoico rappresenta invece un’opzione orale che può essere presa in considerazione dal medico, in particolare nei pazienti con intolleranza alle statine. Può essere utilizzato anche in associazione con ezetimibe.
Le evidenze disponibili supportano entrambe le strategie in specifiche popolazioni di pazienti: gli studi FOURIER e ODYSSEY OUTCOMES hanno documentato il beneficio cardiovascolare rispettivamente di evolocumab e alirocumab, mentre CLEAR Outcomes ha fornito evidenze sul beneficio dell’acido bempedoico nei pazienti intolleranti alle statine.
Cosa fare quando il colesterolo LDL non raggiunge il target?
Quando il colesterolo LDL non raggiunge il target, la strategia terapeutica deve tenere conto della terapia già in corso, della sua tollerabilità e dell’entità della riduzione ancora necessaria.Secondo il Focused Update ESC/EAS 2025, quando gli obiettivi di LDL-C non vengono raggiunti con la massima dose tollerata di statina sono raccomandate terapie non statiniche con beneficio cardiovascolare dimostrato, utilizzate singolarmente o in combinazione.
Un approccio più precoce alla terapia combinata è previsto anche nel contesto della sindrome coronarica acuta. Nei pazienti non precedentemente trattati con farmaci ipolipemizzanti, la combinazione di statina ad alta intensità ed ezetimibe già durante il ricovero può essere considerata quando è improbabile che la sola statina consenta di raggiungere l’obiettivo LDL-C.
Conclusioni
Il trattamento dell’ipercolesterolemia non si limita oggi all’impiego delle statine. Le raccomandazioni ESC/EAS confermano il ruolo delle statine come prima scelta, ma prevedono il ricorso a farmaci non statinici con beneficio cardiovascolare documentato quando il target LDL-C non viene raggiunto o quando le statine non possono essere assunte.
Gli studi FOURIER e ODYSSEY OUTCOMES hanno fornito evidenze sul beneficio cardiovascolare degli inibitori di PCSK9 evolocumab e alirocumab, mentre CLEAR Outcomes ha documentato il beneficio dell’acido bempedoico nei pazienti intolleranti alle statine.
La strategia terapeutica deve quindi essere definita in base al rischio cardiovascolare, alla distanza dal target LDL-C, alla tollerabilità e alle caratteristiche del trattamento.
Bibliografia
- Mach F, Koskinas KC, Roeters van Lennep JE, et al. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal. 2025.
- Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. New England Journal of Medicine. 2017;376:1713-1722.
- Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. New England Journal of Medicine. 2018;379:2097-2107.
- Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, et al. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. New England Journal of Medicine. 2023;388:1353-1364.
- Cheeley MK, Saseen JJ, Agarwala A, et al. NLA scientific statement on statin intolerance: a new definition and key considerations for ASCVD risk reduction in the statin intolerant patient. Journal of Clinical Lipidology. 2022.
