Sindrome di Klinefelter

La Sindrome di Klinefelter, chiamata anche disgenesia dei tubuli seminiferi, costituisce una delle principali ragioni dell'ipogonadismo primario negli uomini. Fondamentalmente, si verifica un'anomalia nel cariotipo, ovvero nel numero dei cromosomi che negli uomini dovrebbero essere 46, inclusi i due cromosomi sessuali: cromosoma X e cromosoma Y.

Questa condizione patologica si caratterizza per la presenza di un cromosoma X in eccesso (47, XXY), configurando una malattia genetica cronica in cui un individuo di sesso maschile possiede un cromosoma soprannumerario rispetto al normale assetto 46, XY. Nel 67% dei casi, tale cromosoma aggiuntivo è di origine materna, mentre nella restante parte è di origine paterna. Questo mutamento del numero dei cromosomi è responsabile di una serie di effetti e associazioni, quali:

• atrofia testicolare;
• azoospermia;
• ginecomastia;
• aspetto fisico generale di tipo eunucoide;
• alta statura con notevole lunghezza degli arti.

La condizione prende il nome dal medico statunitense Harry Klinefelter, che nel 1942 descrisse per la prima volta il quadro clinico osservato in soggetti caratterizzati da testicoli ipotrofici, aumento del volume delle ghiandole mammarie e riduzione o assenza dei peli corporei. La Sindrome di Klinefelter rappresenta inoltre una causa rilevante di infertilità maschile.

Dal punto di vista epidemiologico, presenta un’incidenza compresa tra circa 1:750 e 1:1000 maschi nati vivi; tuttavia, solo una minoranza dei soggetti sviluppa un quadro clinico pienamente manifesto, con conseguente identificazione di circa un quinto dei casi.

Cause

La Sindrome di Klinefelter è una condizione patologica con un’origine multifattoriale, in quanto può essere determinata da diversi fattori. Tra questi, possiamo trovare:

• la produzione dei gameti avviene tramite un processo chiamato meiosi, il quale porta alla formazione delle cellule uovo e degli spermatozoi. Queste cellule sono comunemente caratterizzate da un numero di cromosomi pari alla metà del cariotipo umano, ossia 23 cromosomi, con uno di essi che può essere un cromosoma X o Y. In questo processo, può verificarsi una situazione per cui si verifichi una mancata disgiunzione del cromosoma X durante la meiosi paterna o materna, evento riconducibile a un “incidente biologico” casuale. Per questo motivo, quindi, è possibile che si abbia un gamete XX, che unendosi con un altro gamete di tipo Y, darà origine al genotipo XXY, corrispondente a un fenotipo maschile che può però presentare una delle condizioni cliniche riportate in precedenza. In oltre la metà dei casi, l’anomalia ha origine da un errore nella divisione meiotica materna, mentre meno frequentemente è lo spermatozoo a contenere il cromosoma X in più;
• mosaicismo, che si verifica quando ci sono sia cellule con un cromosoma X soprannumerario che cellule con un cariotipo normale (46,XX/47,XXY). In individui con questa condizione, presenti in una minoranza dei casi, alcuni tratti fenotipici possono manifestarsi in modo più sfumato o meno definito, con valori di testosterone generalmente più elevati;
• un’ulteriore causa potrebbe essere ricondotta anche all’età in cui la madre affronta la gravidanza, in particolare quando è superiore ai 35 anni, sebbene questo rappresenti solo un fattore di rischio moderatamente aumentato.

Questo processo sembra avvenire in modo casuale e la sindrome non è considerata una condizione ereditaria; inoltre, anche in presenza di un figlio affetto, la probabilità di ricorrenza rimane molto bassa. Dal punto di vista citogenetico, la maggior parte dei casi è attribuibile a errori di disgiunzione durante le divisioni meiotiche, più raramente a eventi mitotici post-zigotici.

Ciononostante, va specificato come soltanto una percentuale bassa di questi soggetti sviluppa una vera e propria sindrome, ovvero un insieme di disturbi correlati al loro particolare assetto cromosomico, mentre molti individui possono rimanere a lungo inconsapevoli della presenza del cromosoma X soprannumerario.

Sintomi

Per quanto riguarda la sintomatologia, i pazienti affetti dalla Sindrome di Klinefelter, ossia i maschi XXY, presentano segni clinici tipici, quali, ad esempio:

• assenza di barba e di peli;
• possono presentare ginecomastia;
• possono sviluppare una corporatura con tratti di tipo femminile.

A tali manifestazioni si possono associare ulteriori caratteristiche somatiche, come ridotta virilizzazione, distribuzione dell’adipe di tipo ginoide e, frequentemente, testicoli di piccole dimensioni e di consistenza aumentata (atrofia testicolare), legati a uno squilibrio ormonale con ridotta produzione di testosterone.

Oltre a questi segni di tipo “fisico”, in diversi pazienti sono presenti anche alcune difficoltà nello sviluppo del linguaggio e dell’apprendimento, come:

• difficoltà nella lettura;
• difficoltà nella scrittura;
• problemi nelle funzioni cognitivo-relazionali superiori.

Durante l’infanzia e la preadolescenza, tali manifestazioni possono essere accompagnate da difficoltà scolastiche (in particolare nel calcolo e nell’ortografia), ridotto tono muscolare, timidezza, bassa autostima e difficoltà nella socializzazione o nell’espressione dei propri sentimenti. Tuttavia, la sindrome di Klinefelter non è generalmente associata a un deficit intellettivo significativo.

Una volta raggiunta la fase della pubertà, i maschi XXY sviluppano un pene di dimensioni normali; tuttavia, il processo puberale può risultare rallentato o incompleto, con ridotto sviluppo dei caratteri sessuali secondari. I soggetti saranno infatti affetti da ipogonadismo, ossia testicoli di dimensioni ridotte, e azoospermia, condizione patologica caratterizzata dalla sterilità, dovuta a un’alterata spermatogenesi. Tali condizioni rappresentano una delle principali cause di infertilità nei pazienti affetti.

Diagnosi

La diagnosi si pone dopo una visita specialistica ed è principalmente di tipo clinico. Verrà poi confermata dal riscontro dei vari esami specialistici.

Generalmente, il medico si occupa di raccogliere le informazioni di carattere anamnestico, prendendo in analisi i sintomi riferiti dal paziente, nonché i segni clinici rilevati mediante esame obiettivo. Tuttavia, la sindrome può rimanere a lungo inosservata e viene spesso identificata solo in età adolescenziale o adulta, talvolta in occasione di accertamenti per infertilità. In età pediatrica, alcuni elementi sospetti possono essere rappresentati da dimensioni ridotte dei testicoli e del pene, mentre nell’adolescente può emergere un ritardo nello sviluppo dei caratteri sessuali secondari.

La diagnosi, come detto, sarà confermata dal riscontro di livelli elevati di gonadotropine, in particolare dell’FSH. Si osserva un’aumentata risposta al GnRH, ovvero l’ormone che stimola, a livello ipofisario, il rilascio delle gonadotropine FSH e LH. Si riscontrano inoltre livelli di testosterone bassi, o ai limiti inferiori della norma, talvolta associati a un aumento degli estrogeni. Per questo motivo, la diagnosi genetica deve essere sempre accompagnata da uno studio ormonale completo.

La diagnosi definitiva è confermata tramite il cariogramma, che consente la visualizzazione dei cromosomi. Questa indagine si ottiene prelevando un campione di sangue dai globuli bianchi, dai quali è possibile estrarre il DNA e analizzare l’assetto cromosomico. La stessa valutazione può essere effettuata anche in epoca prenatale mediante tecniche diagnostiche come l’amniocentesi, che permette di evidenziare eventuali anomalie cromosomiche già durante la gravidanza.

A completamento dell’iter diagnostico, risultano utili ulteriori indagini, quali lo studio testicolare mediante ecocolor-Doppler e l’analisi del liquido seminale, soprattutto nei casi in cui la diagnosi venga posta in età fertile a seguito di difficoltà nel concepimento.

La diagnosi precoce riveste un ruolo fondamentale, in quanto consente di intervenire tempestivamente, ad esempio mediante strategie di preservazione della fertilità. Va infine considerato che, all’aumentare del numero di cromosomi X, può corrispondere una maggiore severità del quadro clinico. 

Rischi

I rischi principali collegati alla Sindrome di Klinefelter sono rappresentati da quei segni tipici della patologia, ovvero dall’eventualità di sviluppare una corporatura con tratti femminili, come uno sviluppo eccessivo del seno (ginecomastia), spesso di tipo bilaterale, fino ad arrivare all’infertilità o, comunque, a una ridotta fertilità del paziente.

Per gli individui affetti dalla Sindrome di Klinefelter, inoltre, ulteriori complicazioni possono essere rappresentate, talvolta, da una ricorrente debolezza muscolare e ossea, con un conseguente basso tono muscolare, nonché da una maggiore tendenza al sovrappeso e all’obesità, condizioni strettamente correlate agli squilibri ormonali, in particolare alla ridotta produzione di testosterone.

A queste manifestazioni si associano un aumentato rischio di sviluppare diverse patologie, tra cui:

• il diabete mellito di tipo 2;
• l’osteoporosi;
• patologie autoimmuni, come lupus eritematoso sistemico e artrite reumatoide;
• alterazioni della funzione tiroidea, in particolare ipotiroidismo.

Dal punto di vista oncologico, i soggetti affetti presentano una maggiore incidenza di alcune neoplasie, in particolare il carcinoma mammario, oltre a leucemia linfatica acuta e tumori delle cellule germinali. Inoltre, è stato osservato un incremento del rischio di eventi tromboembolici e di patologie cardiovascolari.

Infine, non sono da trascurare gli aspetti psicologici e relazionali: alcuni pazienti possono sviluppare disturbi psichiatrici, quali ansia e depressione, spesso legati alla percezione delle proprie differenze rispetto ai coetanei, con possibili atteggiamenti di introversione e difficoltà nelle relazioni sociali.

Cure e Trattamenti

Per la cura della Sindrome di Klinefelter, la terapia di riferimento è rappresentata dalla somministrazione di testosterone nei pazienti che presentano un deficit di tale ormone. Tuttavia, va precisato che non esiste una terapia specifica in grado di correggere definitivamente l’anomalia genetica alla base della patologia; il trattamento è pertanto di tipo sintomatico e volto a migliorare la qualità di vita del paziente.

In base alle esigenze specifiche del singolo individuo, è possibile ricorrere a diverse forme farmaceutiche e modalità di somministrazione del testosterone, quali cerotti, gel o preparazioni iniettabili a lento rilascio, sempre sotto indicazione specialistica. La terapia va cominciata durante l’età puberale, mediante prodotti adeguati, in modo da non stimolare una conclusione anticipata della pubertà. Si tratta, infatti, di una fase dell’età molto importante, in quanto si registrano numerose modificazioni sia di tipo fisiche che cerebrali, oltre al completamento dei processi di accrescimento osteocartilagineo.

In seguito, il dosaggio va aumentato progressivamente, sulla base della risposta clinica e bio-umorale del paziente. L’avvio della terapia sostitutiva in epoca peri-puberale, soprattutto in presenza di un aumento delle gonadotropine, consente di favorire un adeguato sviluppo dei caratteri sessuali secondari, il raggiungimento di una buona massa muscolare e un corretto picco di massa ossea. In alcuni casi, tuttavia, la terapia androgenica può determinare un peggioramento della ginecomastia, verosimilmente legato alla conversione periferica degli androgeni in estrogeni.

La gestione della patologia richiede un approccio multidisciplinare, con il coinvolgimento di diverse figure specialistiche, quali andrologo, urologo ed endocrinologo, e un monitoraggio endocrinologico costante nel tempo.

Accanto alla terapia farmacologica, possono essere presi in considerazione ulteriori interventi terapeutici: la chirurgia trova indicazione nei casi di ginecomastia significativa, mentre il supporto psicologico riveste un ruolo importante nel favorire l’integrazione sociale del paziente e nel prevenire problematiche emotive e relazionali.

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