(articolo pubblicato sul n. 7-9 2009 della rivista Cuore e Salute)

La fibrillazione atriale è l’aritmia cardiaca più comune e la sua frequenza aumenta con l’età tanto da interessare circa il 10% delle persone con più di ottanta anni. La presenza di tale aritmia aumenta di quattro o cinque volte il rischio di ictus ischemico secondario a tromboembolia.

La terapia anticoagulante orale rappresenta la più efficace misura di prevenzione dell’ictus ischemico nei pazienti con fibrillazione atriale. Tale terapia deve la sua origine, come spesso succede in medicina, ad una fortunata combinazione di casualità e perspicacia; fino a non molti decenni fa, infatti, gli allevatori di mucche trovavano spesso dei capi di bestiame morti per emorragia interna senza riuscire a capirne il motivo. In quegli anni i contadini tagliavano il fieno e lo conservavano nei silos. E’ora noto che l’odore del fieno appena tagliato origina in gran parte da un prodotto chimico noto come coumarina. Nei periodi caldi e umidi le esalazioni del fieno insilato erano particolarmente abbondanti e si verificava una reazione chimica che produceva un anticoagulante orale. Quando le mucche si alimentavano con tale fieno potevano avere delle pericolose emorragie. Ad alcuni medici venne in mente che queste sostanze anticoagulanti potevano essere utili alle persone il cui sangue coagulava troppo. Furono quindi avviate ricerche sui topi dalla Wisconsin Alumni Research Foundation e dalle iniziali della fondazione proviene il nome warfarin che è il nome dato al principio attivo contenuto nel coumadin, il farmaco anticoagulante orale tuttora più usato. La terapia anticoagulante orale comporta però il raddoppio del rischio di emorragia intracranica, ha un ristretto margine di efficacia terapeutica (bisogna mantenere un valore di INR compreso tra 2 e 3, pena una scarsa efficacia se al di sotto di tale valore ed un aumentato rischio emorragico per valori superiori) che è spesso difficile ottenere ed ancor più mantenere e può, infine, diminuire la qualità della vita a causa dei frequenti prelievi ematici necessari all’aggiustamento della posologia, delle restrizioni alimentari che comporta e dell’attenzione che bisogna porre alle numerose interazioni con altri farmaci.

Quanto fin qui detto giustifica il disagio usualmente provato dai pazienti davanti alla prospettiva di affrontare in cronico una terapia di tale impegno e il costante sforzo della ricerca medica di trovare terapia alternative meno onerose ma altrettanto efficaci. L’unica terapia alternativa attualmente accettata è infatti l’aspirina (Acido acetilsalicilico), farmaco antiaggregante che pur presentando minore difficoltà gestionale (posologia fissa senza necessità di aggiustamento del dosaggio in base ai valori di coagulazione) e minor rischio emorragico si è ripetutamente rivelato inferiore alla terapia anticoagulante orale nella prevenzione dell’ictus ischemico. L’Acido acetilsalicilico ha appena compiuto 110 anni di età essendo stato infatti brevettato dall’industria farmaceutica tedesca Bayer il 6 marzo 1899 con il nome di “aspirina” ottenuto componendo il prefisso “a-“ (indicante il gruppo acetile) con “-spir-“ (dal fiore Spiraea ulmaria da cui si poteva ricavare l’acido salicilico) e col suffisso “-ina” (allora come oggi frequentemente usato nella denominazione dei farmaci).

Partendo da tali presupposti sono stati condotti due studi clinici, l’ACTIVE W, pubblicato su The Lancet nel 2006 e l’ACTIVE A pubblicato sul New England Journal of Medicine nello scorso mese di maggio, entrambi effettuati in pazienti con fibrillazione atriale.

Nell’ACTIVE W i pazienti venivano randomizzati a terapia anticoagulante orale od a duplice terapia antiaggregante con aspirina e clopidogrel (farmaco anch’esso antiaggregante ma che agisce con un meccanismo differente da quello dell’aspirina). Lo studio è stato prematuramente interrotto a seguito del riscontro della maggiore efficacia della terapia anticoagulante capace di indurre una riduzione del 42% del rischio di ictus ischemico rispetto all’associazione di aspirina e clopidogrel. Tale riduzione era in linea con i dati emersi da una metaanalisi degli studi clinici che hanno confrontato la terapia anticoagulante orale e la terapia con la sola aspirina che dimostrava una diminuzione del 38% degli ictus ischemici nei pazienti trattati con terapia anticoagulante. L’estrapolazione di tali dati, procedura sempre insidiosa, nella vita come nella ricerca medica, sembrava suggerire anche la sostanziale inefficacia dell’aggiunta del clopidogrel all’aspirina.

Tale ultima osservazione è stata meglio approfondita dallo studio ACTIVE A che ha confrontato l’effetto della doppia antiaggregazione con clopidogrel (75 mg al giorno) ed aspirina (75-100 mg al giorno) rispetto alla sola aspirina in pazienti considerati per vari motivi non candidati alla terapia anticoagulante orale.

Lo studio ha mostrato che la doppia antiaggregazione riduce significativamente la frequenza di eventi vascolari maggiori, principalmente come conseguenza del ridotto numero di ictus ischemici. Tradotto in numeri concreti ciò significa la possibilità di poter prevenire un ictus fatale o disabilitante ogni 200 pazienti trattati per un anno con tale associazione, al prezzo, comunque, di un evento emorragico importante ogni 143 pazienti trattati per un anno e di un’emorragia intracranica ogni 500 pazienti.

È da sottolineare come nessuno dei due schemi terapeutici testati nello studio abbia un’efficacia paragonabile alla terapia anticoagulante. L’incidenza annua di ictus ischemico è infatti risultata del 2,4% nei soggetti trattati con aspirina e clopidogrel e del 3,3% in quelli che hanno ricevuto solo l’aspirina mentre nei vari studi condotti con la terapia anticoagulante tale incidenza è risultata inferiore all’1,5%. Ultimo aspetto da evidenziare è che tale differenza si è verificata nonostante che il 40% dei pazienti inclusi nello studio ACTIVE A fossero a basso rischio di ictus ischemico (punteggio CHADS < 1, vedi tabella 1).

In conclusione, i dati disponibili nella letteratura depongono a favore dell’utilizzo della terapia anticoagulante orale nei pazienti con fibrillazione atriale (parossistica, persistente o permanente) che abbiano un rischio moderato-alto (punteggio CHADS > 2) di ictus ischemico e che non presentino controindicazioni a tale terapia. Nei pazienti invece con controindicazioni alla terapia anticoagulante, in quelli in cui non si riesca, nonostante tutti gli sforzi, a mantenere un INR nel margine terapeutico o, infine, nei soggetti a basso rischio di ictus ischemico (punteggio CHADS < 1) il ricorso alla doppia antiaggregazione con aspirina e clopidogrel sembra da preferire rispetto alla sola terapia con aspirina.

fattori di rischio


Bibliografia

The ACTIVE Investigators. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 360: 2066-2078.