Domenico Fedele

Cattedra di Malattie del Metabolismo-Università di Padova
UOC di Diabetologia e Dietetica-ULSS 16-Padova

 

Secondo stime epidemiologiche la malattia diabetica attualmente colpisce, nella sua forma nota, circa il 6% della popolazione mondiale, mentre un altro 2% ne è affetta inconsapevolmente. Inoltre le proiezioni indicano un raddoppio del numero dei diabetici nel prossimo futuro (1). Dati recenti dell’ULSS 16-Padova hanno evidenziato che il diabete noto nel 2003 interessava il 4,3% della popolazione, con un incremento del 20% rispetto al 3,6% del 1995 (2). Dati nazionali aggiornati ci segnalano inoltre che oltre il 92% dei diabetici è affetto da diabete tipo 2 (DMT2) (3). Possiamo pertanto affermare che, al di là della rilevanza clinica del diabete tipo 1, il reale problema oggi dell’assistenza diabetologica è la terapia del DMT2 e la prevenzione delle sue complicanze croniche. Ricordiamo infatti, in accordo alle conferme date dai recenti risultati dell’AusDiab Study (4), che l’incidenza cumulativa, sia della mortalità totale che di quella cardiovascolare,  è strettamente correlata al grado di intolleranza ai carboidrati, aumentando progressivamente dalla normalità alla presenza di alterata glicemia a digiuno (IFG), di ridotta tolleranza al glucosio (IGT), di diabete neodiagnosticato e di diabete noto. E’ inoltre ormai ben documentata l’osservazione che il buon controllo glicemico, quale ottenuto attraverso una terapia ipoglicemizzante intensiva, sia in grado di ridurre il rischio delle complicanze sia micro che macrovascolari. La riduzione di un punto percentuale della HbA1c infatti si accompagna ad una riduzione del rischio di complicanze microvascolari del 37%, di infarto del miocardio del 14% e di ictus del 12% (5).  Proprio per una efficace prevenzione delle complicanze secondarie al diabete, gli obiettivi glicemici da raggiungere  sono valori di HbA1c <7% e di glicemie postprandiali <160 mg/dl (6).  Purtroppo la realtà assistenziale è un’altra, non solo negli USA ma anche nel nostro paese. Negli USA infatti da una recente analisi del NHANES (National Health And Nutrition Examination Survey) emerge che mentre è aumentato il numero dei soggetti con PAO <130/80 mmHg (dal 29 al 36%) e di quelli con colesterolo <200 mg/dl (dal 33 al 47%), si è ridotto invece il numero di diabetici con HbA1c <7% (dal 44 al 37%) (7). L’indagine nazionale Metascreen, condotta su circa 9.000 diabetici afferenti ai nostri servizi di diabetologia, conferma il dato che gran parte dei diabetici tipo 2 non è a target per i valori di HbA1c. Infatti il 41%, nonostante il trattamento, ha valori di HbA1c compresi tra il 7 e il 9%, e addirittura il 13% valori >9% (8).

 

 

 I motivi di un tale insuccesso sono molteplici: la limitata efficacia degli ipoglicemizzanti orali, sia in associazione che, in particolare, in monoterapia; i loro effetti indesiderati, che spesso ne limitano l’uso a dosi piene; la carente educazione terapeutica del paziente; l’inerzia clinica con cui si procede alle modifiche terapeutiche; ma anche la non completa correzione dei deficit causa dell’iperglicemia a digiuno e, in particolare, postprandiale (Tab.1).

 


     

    Dallo studio UKPDS emerge con chiarezza che la monoterapia, indipendentemente dal tipo di intervento, è destinata a fallire in tempi brevi. Infatti dopo 3 anni solo il 23% dei pazienti  è in terapia solo dietetica, il 44% con solo metformina ed il 45% con sulfoniluree, percentuali che diventano rispettivamente dell’11%, 13% e 21% dopo 9 anni (9). La motivazione di tale progressivo fallimento della terapia orale risiede nel fatto che la secrezione insulinica, già ridotta del 50% al momento della diagnosi, piuttosto tardiva, decresce ulteriormente ed inesorabilmente negli anni successivi, e ciò indipendentemente dalla terapia utilizzata (10). C’è inoltre il dubbio, avanzato da alcuni, anche se non confermato dai dati dell’UKPDS (11), che tale progressivo esaurimento della funzione b-cellulare possa essere accelerato dall’uso delle sulfoniluree, farmaci stimolanti la secrezione d’insulina (12). Per quanto riguarda gli effetti indesiderati, è ben noto che le sulfoniluree possono essere causa, al pari dell’insulina, sia di ipoglicemie (13) che di aumento del peso corporeo (14), mentre sia la metformina che l’acarbose possono provocare la comparsa di fastidiosi disturbi gastrointestinali (15). Gli effetti indesiderati dei glitazoni sono numerosi e comprendono l’edema per ritenzione idrica, l’aumento di peso e la possibilità, in soggetti a rischio, di scompenso di cuore congestizio (16); per tale motivo sono controindicati nei soggetti NYHA I-IV. Di recente è stata segnalata inoltre, una maggiore frequenza di fratture agli arti nel sesso femminile (17) e la possibilità di una più elevata incidenza, nei soggetti trattati con rosiglitazone, di infarto del miocardio e di mortalità cardiovascolare (18).

    La mancanza di una educazione del paziente è responsabile spesso di una ridotta compliance, aggravata tra l’altro dall’elevato numero di pillole che il diabetico, causa le numerose patologie associate, è costretto ad assumere. Da una indagine farmaco-epidemiologica eseguita tra gli oltre 400.000 assistiti dell’ULSS 16 di Padova è emerso che solo il 52% dei pazienti diabetici ha un’alta aderenza alla terapia con ipoglicemizzanti orali, mentre il 16% ha un’aderenza media ed il restante 32% ha un’aderenza scarsa o nulla (2). E’ provato che la compliance alle terapie prescritte è inversamente correlata proprio al numero di pillole che il paziente deve assumere durante il giorno (19).

    Un’altra barriera al raggiungimento di valori glicemici ottimali è rappresentata dalla “inerzia clinica”, cioè dai lunghi intervalli di tempo impiegati dai curanti per procedere alle necessarie modifiche terapeutiche. Secondo alcuni autori infatti il tempo che intercorre tra il riscontro di valori di HbA1c >8%  e la modifica della terapia è di 14 mesi per la metformina, di 20 mesi per la sulfoniluree e di ben 23 mesi per i diabetici in trattamento con associazione sulfoniluree e metformina (20). Nathan, in un brillante articolo in cui analizzava il susseguirsi degli interventi terapeutici in rapporto alla storia naturale del diabete tipo 2, faceva notare che, dal momento che la diagnosi del DMT2 è piuttosto tardiva, le modifiche dello stile di vita vengono di fatto consigliate almeno dopo 4 anni  dalla reale comparsa del diabete. In questo modo la prescrizione del farmaco in monoterapia avverrebbe dopo circa 7 anni dall’esordio, dell’associazione dopo 10 anni e dell’insulina dopo ben 16 anni. Durante questo lungo periodo il diabetico, a seguito di un compenso metabolico insoddisfacente, avrà il tempo ed il modo di andare incontro alle complicanze croniche (21).

    Un’altro aspetto di cui la attuale terapia ipoglicemizzante non tiene conto è il ruolo del glucagone nella patogenesi dell’iperglicemia. Sono conoscenze molto datate, e purtroppo ignorate per lungo tempo, quelle che segnalavano come nel DMT2 l’iperglicemia  indotta dall’ingestione dei carboidrati era dovuta non solo alla  ridotta risposta insulinemica ma anche ad una ipersecrezione di glucagone (22, 23). La patogenesi del DMT2 in realtà è molto complessa; accanto al deficit di secrezione insulinica e alla resistenza periferica all’azione dell’ormone, gioca un ruolo anche il glucagone, in particolare nella genesi dell’iperglicemia postprandiale (24). Orbene nessuno degli attuali farmaci utilizzati nella terapia del DMT2 è in grado di esercitare un qualche effetto sull’ipersecrezione di glucagone. La risposta glicemica al pasto dipende da una delicata regolazione tra l’immissione in circolo di glucosio e la disponibilità di insulina, che deve consentirne l’utilizzazione da parte dei tessuti periferici. E’ da ricordare inoltre  che in circolo arriva il glucosio  proveniente  sia dal pasto, quota questa regolata dagli ormoni intestinali (amilina, CCK, GLP-1 ecc), sia dalla produzione endogena da parte del fegato, regolata invece dalla soppressione della secrezione di glucagone e dal contemporaneo aumento della secrezione di insulina. L’euglicemia pertanto è il risultato del perfetto equilibrio tra l’immissione in circolo del glucosio e la sua utilizzazione periferica promossa dall’insulina (25).  Purtroppo quasi tutti i farmaci disponibili oggi per la terapia del diabete, ad eccezione dell’acarbose che agisce sull’assorbimento intestinale degli zuccheri, agiscono sulla offerta dell’insulina, sia che si tratti degli insulino-secretagoghi, che ne stimolano la secrezione, sia che si tratti degli insulino-sensibilizzanti, che ne favoriscono l’azione periferica.

    Gli interventi attualmente a nostra disposizione per il trattamento del DMT2 sono riportati nella Tab.1 con i relativi effetti sull’equilibrio glicemico, vantaggi e svantaggi.


     

    Stile di vita. Caratteristica peculiare del DMT2 è l’obesità, presente in circa l’80% dei pazienti nella sua forma clinica di obesità viscerale (8, 26) e responsabile principale della resistenza periferica all’azione dell’insulina (27). Va da sé che il calo di peso, ottenuto attraverso misure nutrizionali associate all’aumento dell’attività fisica, debba costituire l’intervento terapeutico prioritario al fine di migliorare il controllo glicemico attraverso l’aumento della sensibilità periferica all’insulina. E’ esperienza comune infatti che un calo di peso, anche di pochi Kg, sia in grado di normalizzare in breve tempo valori glicemici piuttosto elevati. Risultati di studi clinici confermano l’efficacia della Terapia Medica Nutrizionale (MNT) nella malattia diabetica con riduzioni della HbA1c dell’1% nel diabete tipo 1 e dell’1-2%, in rapporto alla durata del trattamento, nel DMT2 (28, 29). Tra l’altro studi quali il DPS, Diabetes Prevention Study (30) e il DPP, Diabetes Prevention Program (31), hanno ben documentato l’efficacia della MNT nella prevenzione primaria del diabete, avendo entrambi dimostrato una riduzione del rischio di diabete, con le sole modifiche dello stile di vita ed un calo di peso modesto (~3 Kg), nel 58% dei soggetti a rischio. Riduzione ben maggiore di quella ottenuta (31%) trattando i soggetti con metformina (31). Risultati ancora più convincenti sono quelli degli studi a lungo termine, nei quali il calo ponderale, di oltre 20 Kg,  veniva ottenuto con la chirurgia bariatrica (32).

    Il problema principale dell’intervento sullo stile di vita è il frequente insuccesso che quasi inevitabilmente segue agli iniziali risultati positivi. Infatti, dopo l’incoraggiante calo ponderale ottenuto nei primi mesi, si assiste, nella maggior parte dei pazienti, al progressivo recupero del peso perduto. Ciò in quanto i pazienti ritornano gradualmente alle vecchie abitudini sia alimentari sia di vita sedentaria. Il che si verifica in particolare nei diabetici in cui la MNT non è accompagnata da interventi educazionali mirati e approfonditi. L’esperienza in questo ambito del gruppo di Torino, con il programma ROMEO di educazione a piccoli gruppi interattivi, è particolarmente istruttivo. I soggetti seguiti con tale protocollo educazionale, a distanza di 5 anni, esibiscono una migliore qualità di vita e mantengono sia il calo di peso che la riduzione della HbA1c, mentre i diabetici, seguiti con visite tradizionali individuali, manifestano una peggiore qualità di vita e un incremento sia del peso che della HbA1c (33). L’efficacia dell’intervento basato sull’educazione a piccoli gruppi interattivi è anche documentata da  alcune recenti reviews della Cochrane (34, 35). C’è comunque da tener presente il fatto che i diabetici anziani, e il diabete tipo 2 colpisce particolarmente soggetti in età piuttosto avanzata, hanno difficoltà non solo a praticare attività fisica, ma spesso anche a modificare le vecchie abitudini alimentari.

    Per tali motivazioni gli interventi sullo stile di vita, pur essendo teoricamente semplici da consigliare e a costi molto contenuti, comportano frequenti insuccessi o, nel migliore dei casi, successi solo a breve termine. Proprio partendo da tali considerazioni una recente consensus dell’ADA (American Diabetes Association) e dell’EASD (European Association for the Study of Diabetes) ha proposto un protocollo terapeutico in cui già alla diagnosi gli interventi sullo stile di vita andrebbero associati al trattamento farmacologico con Metformina, farmaco insulino-sensibilizzante (36).

     

    Farmaci insulinosecretagoghi. Rientrano in questo gruppo le sulfoniluree (glibenclamide o gliburide, glipizide, gliclazide e glimepiride) e le glinidi (repaglinide, nateglinide).

     Le sulfoniluree (SU) sono i farmaci da più tempo utilizzati, con risultati apprezzabili, nella terapia del DMT2. Agiscono tutte stimolando la secrezione b-cellulare di insulina, ma non la sua sintesi. Si legano ai recettori specifici della b-cellula inducendo la chiusura dei canali di KATP con conseguente depolarizzazione della membrana, apertura dei canali Ca2+ voltaggio-dipendenti e afflusso intracellulare di ioni Calcio, contrazione dei microtubuli ed esocitosi dell’insulina dalle vescicole (37). Pertanto, perché tali agenti siano efficaci è assolutamente indispensabile che le b-cellule siano funzionanti, siano cioè in grado di rispondere allo stimolo. Tali farmaci sono metabolizzati principalmente dal fegato ed eliminati dal rene. Alcuni metaboliti della glibenclamide sono parzialmente attivi per cui, in presenza di ridotta eliminazione urinaria, possono accumularsi in circolo con conseguenti effetti ipoglicemizzanti (38). I farmaci di questa classe hanno la medesima efficacia, essendo in grado di ridurre, in monoterapia, la HbA1c dell’1-1,5%. Risultati più apprezzabili si ottengono con l’associazione con la metformina. I principali effetti collaterali, legati entrambi alle aumentate concentrazioni di insulina, sono l’ipoglicemia e l’incremento ponderale (37). L’incidenza media degli episodi ipoglicemici in corso di terapia con sulfoniluree si aggira attorno all’1-2% per anno, con un tasso più elevato per la glibenclamide (39). Tale effetto indesiderato suggerisce l’opportunità di evitare tale agente nei diabetici anziani per il pericolo che la crisi ipoglicemica possa scatenare episodi ischemici cerebrovascolari.

    Allo stato attuale sono ancora in discussione due aspetti critici della terapia con SU. La possibilità cioè che esse possano essere responsabili sia di un aumentato rischio cardiovascolare sia di un più precoce esaurimento delle b-cellule. Entrambe queste ipotesi, la prima nata dai risultati dell’UGDP  (University Group Diabetes Program) (40) e confermata di recente da uno studio canadese (41), la seconda ritenuta responsabile del precoce fallimento della terapia con tali farmaci, non hanno però trovato conferma dallo studio UKPDS (42). Secondo tale studio infatti il declino progressivo delle funzione beta-cellulare risulta sostanzialmente sovrapponibile nei vari interventi terapeutici. L’aumentato rischio cardiovascolare è stato collegato da alcuni (43, 44) alla possibilità che, essendo  i canali di KATP presenti anche a livello del miocardio, il loro blocco interferisca con il cosiddetto “precondizionamento ischemico”, processo ritenuto protettivo nei confronti della cardiopatia ischemica. Un’indagine recente ha concluso che, sia la glimepiride che la gliclazide e la tolbutamide, non abolendo l’effetto cardioprotettivo del diazossido, non hanno alcun effetto sui canali di KATP del miocardio. Pertanto, queste SU, a differenza della glibenclamide, non interferirebbero con le vie cellulari responsabili della cardioprotezione (45).

    Le glinidi sono una relativamente nuova classe di ipoglicemizzanti non sulfonilureici, rappresentati in Italia dalla sola repaglinide. La nateglinide infatti non è commercializzata nel nostro paese. La loro azione è simile a quella delle SU; esse cioè provocano la chiusura dei canali di KATP e l’apertura di quelli del Ca2+, legandosi però ad un sito recettoriale diverso, avendo inoltre una cinetica differente. Stimolando la prima fase della secrezione insulinica, l’inizio della loro azione è più precoce e la durata più breve; risultano in tal modo particolarmente indicate per la correzione dell’iperglicemia postprandiale (45) e per il trattamento dei diabetici anziani. La loro efficacia è simile a quella delle SU, così come i loro effetti indesiderati;  l’ipoglicemia è però meno frequente specie se il confronto viene fatto con la glibenclamide (46, 47).

     

    Farmaci insulino-sensibilizanti. Rientrano in questa classe di farmaci le Biguanidi, attualmente rappresentate dalla sola Metformina, in quanto la Fenformina è stata ritirata alcuni anni or sono, ed i Tiazolidinedioni o Glitazoni, quali il Pioglitazone ed il Rosiglitazone. Il Troglitazone è stato ritirato dal commercio per la sua epatotossicità (48).

    Metformina. Farmaco in uso in Europa da moltissimi anni, i cui effetti metabolici sono stati riconosciuti, in epoca più recente (1995), anche negli USA (49-51). Il farmaco esercita un’azione anti-iperglicemizzante, riducendo innanzitutto la produzione epatica di glucosio attraverso il blocco della gluconeogenesi (52); aumenta anche l’utilizzazione periferica, in particolare da parte del muscolo, dell’insulina tramite la riduzione dei livelli circolanti degli FFA (53). La metformina attiva la AMPK (Adenosin Monofosfato Protein Kinasi) favorendo, a livello epatico, sia il blocco della gluconeogenesi sia l’ossidazione degli acidi grassi e il blocco della sintesi delle VLDL, con conseguente aumento della sensibilità epatica all’insulina; favorisce anche, a livello muscolare, l’utilizzazione del glucosio (54). In monoterapia la sua efficacia è simile a quella delle SU, riducendo la HbA1c di circa l’1-1,5% (51, 55). Aspetti positivi aggiuntivi sono il possibile calo di peso (56), gli effetti ipolipemizzanti, in particolare ipotrigliceridemizzanti (57, 58) e l’assenza di ipoglicemie (49). Modesti gli effetti indesiderati, rappresentati in particolare da disturbi gastrointestinali, quali il sapore metallico, la diarrea e la nausea, disturbi che compaiono alla prima introduzione del farmaco specie se a dosi elevate (59). Per tale motivo si consiglia di iniziare il trattamento con dosi modeste (500 mg x 2), da incrementare progressivamente e gradualmente sino alle dosi massime consigliate. L’acidosi lattica, complicanza per la quale è stata ritirata dal commercio la Fenformina, in realtà nei trattati con metformina è piuttosto rara, meno di un caso ogni 100.000 trattati. Essa si manifesta solo in presenza di situazioni caratterizzate da iperaccumulo di acido lattico, quali l’insufficienza renale, lo scompenso di cuore congestizio, l’insufficienza epatica e l’abuso cronico di alcool (60). Tutte queste situazioni costituiscono altrettante controindicazioni all’utilizzo della metformina.

    Glitazoni. I Tiazolidinedioni (TZD), o più semplicemente glitazoni, sono una classe relativamente recente di farmaci ipoglicemizzanti, che comprendono il pioglitazone ed il rosiglitazone. L’effetto ipoglicemizzante è dovuto alla loro azione insulino-sensibilizzante prevalentemente espletata a livello del muscolo e, in particolare, del tessuto adiposo (61-63). Tali agenti si legano a specifici recettori nucleari, i PPARg (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma), altamente espressi negli adipociti, alterando la trascrizione genica (64). Mediante tale legame risultano influenzati soprattutto i geni che modulano il metabolismo degli FFA (Free Fatty Acids). Il blocco della lipolisi comporterà una riduzione dei livelli circolanti non solo degli FFA (20-40%), ma anche delle adipo-citochine o adipochine (TNFa, leptina), e un aumento dell’adiponectina  (65). Ne consegue un miglioramento della sensibilità all’insulina, sia endogena che esogena, a livello appunto del tessuto adiposo ed anche muscolare. Studi sperimentali sugli animali hanno anche documentato un loro effetto positivo sulla funzione b-cellulare attraverso la ridotta esposizione delle b-cellule alla “lipotossicità” prodotta dagli FFA (66, 67). Ciò ha fatto parlare qualcuno di un effetto di ringiovanimento dei TZD sulle cellule beta del pancreas (67). Le Tab.2 e 3  riassumono gli effetti metabolici più importanti dei glitazoni.

     





     

    Vari studi controllati hanno documentato la capacità dei TZD di ridurre i valori della HbA1c dell’0,5-1,0%, effetto ipoglicemizzante pertanto di poco inferiore a quello indotto dalle SU (69, 70). Altri effetti positivi segnalati sono: la riduzione dell’escrezione urinaria di albumina (71), della pressione arteriosa (72) e il miglioramento, in particolare per il pioglitazone, del profilo lipidico (73). Un ipotetico effetto positivo sul rischio cardiovascolare non ha trovato riscontro nei risultati di uno studio, il PROACTIVE Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events), nel quale la riduzione del 10% dell’end-point primario (mortalità cardiovascolare) non è risultata significativa. Risultava positivo invece l’end-point secondario, costituito da mortalità da ogni causa, infarto del miocardio non fatale e ictus (74).  Gli effetti indesiderati più importanti dei TZD sono rappresentati dall’incremento ponderale, causato sia dallo spostamento degli adipociti dal distretto viscerale a quello sottocutaneo che dalla ritenzione idrica, dall’edema, dall’anemizzazione e dalla possibilità, specie nei soggetti a rischio, di scompenso di cuore congestizio (75). Per tale motivo i TZD negli USA sono controindicati nei soggetti NYHA II-IV e in Europa anche nei pazienti NYHA I. La controindicazione nei diabetici in trattamento insulinico è stata invece annullata. Di recente lo studio ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial), pianificato per documentare il fallimento nel tempo del rosiglitazone confrontato con farmaci quali la gliburide e la metformina, nell’evidenziare la maggiore persistenza nel tempo dell’effetto ipoglicemizzante del farmaco, ha documentato però una maggiore frequenza di fratture agli arti nei soggetti di sesso femminile trattati con rosiglitazone (76). Inoltre una recente meta-analisi di 42 trials clinici condotti con rosiglitazone ha avanzato il forte dubbio che tale glitazone aumenti il rischio sia di infarto del miocardio che di mortalità cardiovascolare (18). Una analisi ad interim dello studio RECORD, pianificato proprio per dimostrare le proprietà preventive del rosiglitazone nei confronti del rischio cardiovascolare, ha evidenziato che il rosiglitazone non aumenta la mortalità cardiovascolare, ma neppure la riduce (77). Una metaanalisi più recente (78), degli stessi studi valutati in precedenza (18), criticando le metodologie statistiche utilizzate dagli autori, conclude “the risk for myocardial infarction and death from cardiovascular disease for diabetic patients taking rosiglitazone is uncertain. Neither increased nor decreased risk is established” (78). Sulla scorta di tali evidenze proprio nel mese di Agosto la FDA ha votato quasi all’unanimità la decisione di lasciare nel mercato il rosiglitazone sconsigliandone però la prescrizione nei soggetti a rischio cardiovascolare (79). Infine, va ricordato che i PPARg  sono presenti in numerose altre sedi, quali i monociti, i macrofagi, le cellule epiteliali del colon  e l’ipofisi e che non sono ancora noti i possibili effetti a lungo termine in tali tessuti (80).

     

    Inibitori della a-glucosidasi. Appartengono a tale categoria l’Acarbose ed il Miglitolo, farmaci che agiscono a livello del piccolo intestino prossimale ritardando l’assorbimento dei polisaccaridi e quindi riducendo i livelli postprandiali del glucosio, senza indurre ipoglicemia (81). Per tale motivo trovano indicazione specifica nel trattamento delle iperglicemie postprandiali e vanno assunti al momento dei pasti in 3 somministrazioni/die. Nel nostro paese non è in commercio il Miglitolo. Il loro effetto ipoglicemizzanti è inferiore a quello indotto dagli altri ipoglicemizzanti orali, riducendo la HbA1c dello 0,5-0,8% (81). Non provocano calo ponderale, ma agendo sull’assorbimento degli zuccheri, sono responsabili di effetti indesiderati, quali flatulenza, dolore addominale e diarrea, legati alla produzione di gas a seguito dell’aumentata eliminazione di polisaccaridi a livello del colon. I disturbi intestinali motivano la scarsa accettazione da parte dei pazienti di tali farmaci. Lo studio STOP-NIDDM, pianificato a fini  di una prevenzione primaria del diabete con l’acarbose in soggetti a rischio, aveva segnalato una riduzione del rischio cardiovascolare e di ipertensione arteriosa in tali soggetti (82); tali dati hanno però bisogno di ulteriore conferma.

     

    Insuline. Non c’è dubbio alcuno che l’insulina sia il più potente ed efficace ipoglicemizzante disponibile. Proposta inizialmente per il trattamento del diabete tipo 1, in considerazione proprio della sua insulino-dipendenza, da qualche tempo ci si è convinti ad utilizzarla, anche piuttosto precocemente, nel DMT2. Tale necessità deriva dalla convinzione che, nella patogenesi del DMT2, il deficit di insulina gioca un ruolo non secondario, ma almeno pari a quello della resistenza periferica (83).  I benefici che induce il trattamento con insulina nei diabetici tipo 2 sono numerosi (Tab.4)  

     

     

    La Tab.5 illustra le situazioni in cui si rende necessaria la terapia insulinica nel DMT2 (84). A parte situazioni, quali la presenza di chetosi o di sintomatologia, legate a grossolane iperglicemie, nelle quali è indispensabile ottenere un equilibrio metabolico in breve tempo, oggi si è concordi nel ritenere obbligatoria la terapia insulinica ogni qualvolta con la terapia orale non si è in grado di raggiungere gli obiettivi glicemici (HbA1C <7%)

     


    Gli effetti indesiderati della terapia insulinica sono le ipoglicemie, tanto più frequenti quanto più si tende al target glicemico ottimale, e l’incremento ponderale. Tali effetti possono però essere limitati da un’educazione ottimale sia all’autogestione sia ad una osservazione scrupolosa della MNT. Per gli schemi da utilizzare nel DMT2 si rimanda ad una recente rassegna sull’argomento (84).

    Anche se non hanno ancora trovato applicazione in particolari schemi terapeutici per il DMT2, alcuni autori includono gli agenti anti-obesità, quali l’Orlistat, inibitore dell’assorbimento intestinale dei grassi, ed  il più recente Rimonabant, bloccante i recettori cannabinoidi tipo 1, tra i farmaci antiiperglicemizzanti. Ciò in virtù del fatto che il modesto calo di peso da essi provocato si può associare ad un modesto miglioramento dei valori glicemici e della HbA1c. Il motivo della scarsa accettazione da parte e dei medici ed in particolare dei pazienti consiste nella elevata incidenza di effetti collaterali particolarmente indesiderati. 

     

    Protocollo terapeutico. Sulla base delle considerazioni esposte, recentemente un “Consensus statement” dell’ADA e dell’EASD ha proposto un algoritmo  con l’obiettivo di aiutare i sanitari nella scelta degli interventi terapeutici più appropriati nei  pazienti affetti da DMT2 (36). Gli obiettivi da raggiungere con questo schema sono sempre quelli proposti dall’ADA (6): “Il goal della HbA1c per il singolo paziente è una HbA1c il più vicino possibile al valore normale (<6%) senza ipoglicemia significativa”. Il segnale per un intervento mirato ad iniziare o modificare uno schema terapeutico sarà dato dal riscontro di valori di HbA1c >7% allo scopo di ridurli, se possibile, sino alla normalità. I principi guida nella scelta dell’ipoglicemizzante più appropriato dovrebbero essere: l’efficacia ipoglicemizzante, gli eventuali effetti specifici sui fattori di rischio cardiovascolare, i profili di sicurezza, la tollerabilità ed i costi.

    Lo schema proposto (Fig.1) prevede come primo intervento l’utilizzo immediato della Metformina in associazione alle modifiche dello stile di vita, ciò proprio in considerazione del fatto che in molti pazienti la terapia dietetica e l’attività fisica, anche perché scarsamente osservate, non portano a risultati apprezzabili.

     

     

    L’indicazione a preferire la Metformina come primo farmaco ipoglicemizzante deriva dalla possibilità di sfruttare  i suoi molteplici effetti. Ipoglicemizzante al pari delle sulfoniluree, la Metformina non influenza il peso o addirittura lo può ridurre, non provoca ipoglicemie, ha un’azione ipotrigliceridemizzante (57), provoca scarsi effetti indesiderati specie se utilizzata all’inizio a dosi ridotte, infine ha costi molto ridotti. Si dovrebbe iniziare il trattamento con dosi di 500 mg due volte al dì incrementandole, dopo 5-7 giorni, a 850-1000 mg prima della colazione e della cena. In assenza di effetti indesiderati si può aumentare la dose sino ai 3 g/die. Se, dopo 2-3 mesi dalla ottimizzazione della dose, l’HbA1c è ancora >7% si deve aggiungere un secondo farmaco la cui scelta dipenderà in gran parte dai valori della HbA1c. Non c’è grande consenso nei riguardi di tale scelta, se cioè preferire la SFU, il TDZ o addirittura l’insulina. Il valore della HbA1c dovrebbe essere di aiuto, nel senso che in presenza di valori >8,5% o di sintomi da iperglicemia si dovrebbe preferire l’insulina in considerazione del suo più elevato potere ipoglicemizzante. Con valori inferiori si può ricorrere in sequenza alla SFU e poi il TDZ o prima al TDZ e poi alla SFU. Quando anche il secondo farmaco fallisce il ricorso immediato all’insulina diventa un obbligo, dapprima come monosomministrazione serale in associazione ai farmaci orali e poi come iniezioni multiple di analogo rapido ai pasti più analogo lento “bedtime” associata ad un insulino-sensibilizzante.

    Le linee guida essenziali dello schema consigliato dalla Consensus in pratica si possono così sintetizzare:

    1. Raggiungimento e mantenimento di goal glicemici ottimali.
    2. Trattamento iniziale con modifiche dello stile di vita  in associazione a Metformina con il supporto di un’educazione terapeutica eseguita da personale addestrato.
    3. Aggiunta rapida di un farmaco se i target glicemici non sono stati raggiunti.
    4. Aggiunta precoce di insulina nei pazienti in controllo metabolico insoddisfacente.

    Come si può arguire lo schema descritto sottolinea alcune cose importanti: il ricorso immediato ad almeno un insulino-sensibilizzante, una eventuale aggiunta di una SFU solo in seconda istanza, il precoce ricorso alla terapia insulinica e, soprattutto, la assoluta necessità di eseguire le modifiche terapeutiche nei tempi più ristretti possibili.

    Come si accennava prima, i farmaci attualmente a nostra disposizione hanno purtroppo alcuni limiti, tra i quali la loro efficacia non sempre del tutto soddisfacente, gli effetti indesiderati specie se utilizzati a dosi elevate, l’azione espletata prevalentemente sulla richiesta di insulina, sia stimolandone la secrezione, nel caso degli insulino-secretagoghi, sia favorendone l’utilizzazione periferica, come nel caso degli insulino-sensibilizzanti. Nessuna delle sostanze oggi disponibili per la terapia del diabete tipo 2 è in grado di regolare il “glucose supply”, ossia e la quota di glucosio apportato dal pasto, regolata dagli ormoni quali in particolare l’amilina, la CCK e il GLP-1, e quella di produzione endogena, la cui regolazione dipende dall’equilibrio tra la secrezione di insulina e la contemporanea soppressione del glucagone (25). Tra l’altro è ben noto che nel DMT2 l’iperglicemia postprandiale è dovuta tanto ad un deficit di insulina quanto ad una ipersecrezione di glucagone (22, 23). Sono state queste considerazioni a proporre da qualche tempo l’utilizzo degli  ormoni intestinali (Tab.6) e loro analoghi nel trattamento del DMT2 in associazione alle terapie tradizionali (85-88).   

     

                   

     

    Amilina e amilinomimetici. L’amilina è un polipeptide di 37 aminoacidi cosecreto in quantità equimolari con l’insulina dalle cellule beta del pancreas (89). Ritenuta inizialmente principale costituente dei depositi pancreatici di amiloide, e quindi chiamata in causa nella patogenesi del diabete, attualmente ne viene in particolare enfatizzato il ruolo nel controllo della glicemia postprandiale (90). L’amilina viene secreta in risposta principalmente a stimoli nutrizionali, ma anche al glucagone,  al GLP-1 e agli agonisti colinergici; è inibita dall’insulina e dalla somatostatina. I livelli plasmatici di amilina correlano con quelli dell’insulina, sono piuttosto bassi in condizioni di digiuno e aumentano di quasi 20 volte dopo l’ingestione di cibo (91). Essa risulta marcatamente ridotta nel diabete tipo 1 (91), mentre spesso è piuttosto elevata in situazioni di insulino-resistenza, quali l’obesità, la ridotta tolleranza ai carboidrati ed il DMT2 (90). Le azioni più rilevanti dell’amilina, e del suo analogo pramlintide, sono: 1) soppressione della secrezione del glucagone, in particolare nella fase postprandiale; 2) conseguente riduzione della produzione epatica di glucosio e quindi dei livelli glicemici postprandiali; 3) aumento del senso di sazietà indotto per via centrale; 4) riduzione del tempo di svuotamento gastrico (93-95). L’infusione cronica o intracerebrale di amilina nei ratti è stata in grado di ridurre l’introduzione di cibo provocando un calo di peso (96). Dati recenti fanno ipotizzare che l’effetto saziante dell’amilina sia legato all’inibizione da parte di questa sostanza dell’ormone gastrico grelina, ormone stimolante l’appetito (95).

    La tendenza dell’amilina ad aggregare e ad aderire alle superfici, associata alla sua instabilità in soluzione e alla difficoltà di conservazione, ne rendono difficile il suo utilizzo quale farmaco. Si è reso pertanto necessario il ricorso ad un analogo sintetico dall’efficacia clinica simile ma dalla maggiore maneggevolezza, la pramlintide (Symlin) (97-98). I dati sperimentali, nei diabetici tipo 1 e nei diabetici tipo 2 trattati con insulina, hanno documentato che la pramlintide, somministrata ai pasti, per via sottocutanea alle dosi di 30-120 mcg tre volte al dì, ha effetti positivi sia sul controllo glicemico che sul peso. Essa è in grado infatti di ridurre le escursioni glicemiche postprandiali  in misura maggiore della sola insulina (99-100). Gli studi a più lungo termine confermano tali risultati evidenziando dopo 26 settimane, un calo della HbA1c di 0,6% nei DMT2 e di 0,4% nei tipo1, ed un calo ponderale rispettivamente di 1,5 e 1,1 Kg (101-102). Il maggior calo di peso si osserverebbe nei soggetti con BMI >40Kg/m2 (103). L’associazione della pramlintide all’insulina può aumentare il rischio di ipoglicemie in particolare nei diabetici tipo 1. Tale effetto indesiderato, associato al fatto che la pramlintide deve essere iniettata per via sottocutanea tre volte al dì, limitano l’uso di tale farmaco che negli USA è stato autorizzato dalla FDA associato all’insulina, nei diabetici tipo 1 e nei tipi 2, in precario equilibrio glicemico con prevalenti escursioni glicemiche postprandiali e sovrappeso, eventualmente in aggiunta alla metformina a alle sulfoniluree (104). Altri effetti collaterali sono i disturbi gastrointestinali quali nausea moderata, anoressia e più raramente vomito. 

     

    Incretine e Incretino-mimetici. Le incretine sono ormoni secreti dalle cellule dell’intestino in risposta alla introduzione di cibo. Il concetto di “incretine” è nato dalla vecchia osservazione che il glucosio somministrato per via orale, a risposta glicemica perfettamente sovrapponibile, provoca una riposta insulinemica  nettamente superiore di quella evocata dalla somministrazione di un uguale carico di glucosio endovena (105, 106)). Tale effetto è stato chiamato “effetto incretinico” ed è stato attribuito a sostanze ormonali secrete dall’intestino, chiamate appunto incretine, sostanze che agiscono modulando proprio quel “glucose supply” sul quale  poco può la tradizionale terapia ipoglicemizzante. L’effetto incretinico è responsabile, nei controlli, di oltre il 50% della secrezione totale dell’insulina dopo il pasto (107). Da tali osservazioni è nata anche la vecchia definizione di  “asse entero-insulare” (108). La biologia delle incretine ed il loro ruolo nella omeostasi glucidica sono stati ampiamente descritti in alcune recenti rassegne (109-112). La prima incretina scoperta è stata  il GIP, inizialmente ritenuto importante per la sua azione di inibizione della secrezione acida gastrica, e pertanto definito gastric inhibitory polipeptide, per poi, grazie a preparazioni più purificate, essere rinominato glucose-dependent insulinotropic polipeptide (GIP), proprio per la sua più importante azione di stimolo della secrezione d’insulina. Il GIP è un polipeptide di 42 aminoacidi secreto dalle cellule K del piccolo intestino prossimale in risposta all’ingestione di cibo, in particolare carboidrati e grassi. La seconda incretina, identificata clonando i geni codificanti il proglucagone,  è stata il glucagon-like peptide 1 (GLP-1), polipeptide, presente in circolo in due forme, GLP-1 (7-37) e GLP-1 (7-36), secreto dalle cellule neuroendocrine L dell’ileo distale e del colon pochi minuti dopo l’ingestione di cibo. I livelli plasmatici sia di GIP che di GLP-1 si riducono molto rapidamente a causa della loro sollecita inattivazione da parte dell’enzima dipeptidil-peptidasi-4 (DPP-4). Entrambi questi ormoni espletano la loro azione insulinotropa tramite il legame a specifici recettori  (Glucagon G-protein-coupled Receptor = GPCR), che per il GIP sono espressi prevalentemente a livello delle b-cellule pancreatiche, mentre per il GLP-1 (GLP-1R) sono espressi a livello sia delle cellule a e b del pancreas sia dei tessuti periferici. Il legame ai recettori delle b cellule stimola,  in modo glucosio-dipendente, sia la  biosintesi dell’insulina, sia la loro proliferazione (113). E’ stato inoltre documentato che l’attivazione dei recettori GIP e GLP-1 sia in grado, negli animali da esperimento ma anche  nell’uomo, di aumentare la resistenza all’apoptosi e la sopravvivenza delle b-cellule (114). Il GLP-1 è in grado inoltre di esercitare altri importanti effetti quali l’inibizione della secrezione di glucagone, l’inibizione dello svuotamento gastrico, l’aumento del senso di sazietà, la perdita di peso e, attraverso meccanismi nervosi, l’aumento del “glucose disposal” (115). Anche l’inibizione della secrezione di glucagone è glucosio-dipendente, mentre la risposta del glucagone all’ipoglicemia è conservata anche in presenza di elevate concentrazioni di GLP-1 (116). Studi hanno documentato che l’effetto incretinico è sostanzialmente ridotto nei soggetti affetti da diabete tipo 2 (117), il che è dovuto principalmente al fatto che in tali pazienti è deficitaria l’azione stimolante l’insulina del GIP, mentre è conservata quella del GLP-1 (118). Nel DMT2 infatti mentre la secrezione di GIP è preservata ma la sua azione insulinotropa è ridotta, al contrario la secrezione di GLP-1 è marcatamente deficitaria ma la sua azione di stimolo dell’insulina è conservata (108). L’osservazione che la b-cellula dei diabetici è piuttosto resistente all’azione del GIP, mentre il GLP-1 conserva la sua funzione glicoregolatrice, tanto nei controlli quanto nei diabetici, associata ad altri dati, quali i ridotti livelli postprandiali di GLP-1 nei diabetici (119), mentre quelli del GIP non sono alterati (117) e, infine, che il GLP-1 è un secretagogo ben più efficace del GIP nel DMT2 (118), hanno convinto gli studiosi ad approfondire gli studi sul GLP-1 quale potenziale agente terapeutico per il trattamento del diabete. La vita media del GLP-1 è di circa 7 min. Tale brevissima durata (120) è dovuta alla degradazione enzimatica, pochi minuti dopo l’entrata in circolo, ad opera della DPP-4, e della rapida clearance renale (Fig.2). Pertanto per un utilizzo terapeutico di tale sostanza si renderebbe necessaria un’infusione continua. Esperimenti fatti con la somministrazione continua di GLP-1 hanno dimostrato che tale ormone è in grado di abbassare rapidamente, nei diabetici tipo 2, sia la glicemia postprandiale che quella a digiuno, di ridurre la HbA1c, di migliorare la risposta insulinemica, di aumentare la sensibilità insulinica, di sopprimere la secrezione di glucagone  e di indurre anche un modesto calo ponderale (119, 121-123). Un trattamento infusionale continuo, se può essere condiviso in situazioni di emergenza per un breve periodo, non può essere proposto per una terapia cronica quale quella necessaria nel DMT2. Da ciò l’esigenza di ricorrere ad agonisti del GLP-1R o a  sostanze che ne prolunghino l’azione, quali gli inibitori del DPP-4, per questo definiti incretino-mimetici. La Tab. 7 riporta le principali analogie e differenze tra queste sostanze, messe a confronto con la pramlintide. Si può notare che g         li agonisti del GLP-1R hanno, rispetto agli analoghi dell’amilina una più favorevole azione sulla secrezione dell’insulina e sulla funzione b-cellulare e, rispetto agli inibitori della DPP-4, una migliore azione sullo svuotamento gastrico, sul conseguente senso di sazietà e infine sulla perdita di peso (86).

    Nella Tab. 8, invece, vengono messi a confronto gli effetti metabolici di tali sostanze quali emersi dai vari studi clinici.

     

    GLP-1R agonisti. Il primo agonista del GLP-1R è stato l’exendin-4, sostanza isolata dalla saliva della Gila Monster (Heloderma suspectum) che presenta il 53% degli aminoacidi identici a quelli del GLP-1 dei mammiferi (124). L’Exenatide (Byetta-Lilly), versione sintetica dell’exendin-4,  è stata utilizzata in vari trials clinici, dimostrando di possedere le proprietà di potenziare la secrezione

     

     

     

    d’insulina, di sopprimere la secrezione di glucagone e di rallentare lo svuotamento gastrico. Circa la secrezione d’insulina l’exenatide, nel DMT2, ne stimola sia la prima che la seconda fase in modo dose-dipendente e glucosio-dipendente (125-127). In pratica la secrezione d’insulina viene stimolata solo in presenza di iperglicemia. In conseguenza della sua maggiore resistenza alla degradazione enzimatica, l’emivita dell’exenatide è di 12-14 ore, il che consente di utilizzarla in doppia somministrazione/die sottocutanea circa 60 min. prima della colazione e della cena (128). Come ricordato prima, l’exenatide, oltre alla azione insulinotropa, sopprime la secrezione del glucagone, in modo glucosio-dipendente (ma non in fase di ipoglicemia) (125, 126), rallenta lo svuotamento gastrico ed induce un calo ponderale (86). I vari studi clinici hanno documentato che somministrata, alla dose di 10 mcg, due volte al dì, a diabetici tipo 2 in precario equilibrio metabolico, nonostante il trattamento con metformina, sulfoniluree, glitazoni, o loro combinazione, è stata in grado di migliorare la glicemia postprandiale, la HbA1c ed il peso corporeo (129-131). Nei soggetti trattati con una dose di 5mcg x 2 la riduzione della HbA1c era di 0,46%, mentre con 10mcg x 2 si otteneva una riduzione quasi doppia (0,86%). L’exenatide è stata messa a confronto, sempre nel DMT2, anche con la terapia aggiuntiva con glargine (132). Entrambi i trattamenti davano, dopo 26 settimane, un calo della HbA1c sovrapponibile (1,1%), ma mentre la glargine induceva un aumento di peso (1,8 Kg), l’exenatide provocava un calo ponderale di 2,3 Kg ed anche un minor numero di ipoglicemie notturne. Un calo ponderale di ben 4,4 Kg è riportato con un trattamento prolungato per 82 settimane (133). Gli stessi autori hanno documentato che il calo della HbA1c è maggiore nei diabetici con peggiore controllo glicemico (HbA1c>9%) rispetto ai pazienti con HbA1c di base <9%. Dai vari studi emerge una maggiore incidenza di disturbi gastrointestinali quali nausea, vomito e diarrea. E’ riportata inoltre una maggiore frequenza di ipoglicemie, in particolare allorquando l’exenatide venga associata alla sulfonilurea. Per tale motivo è consigliato ridurre la dose della sulfonilurea quando si associa il trattamento con exenatide. Tale farmaco è stato autorizzato negli USA con indicazione specifica per i diabetici tipo 2 non ben controllati dalla tradizionale terapia con metformina e/o sulfoniluree e loro associazioni. E’ invece controindicato nei diabetici tipo 1 in quanto mai sperimentato in tali soggetti. La exenatide è stata approvata dalla FDA nel 2005, ma la recente decisione di approvarne l’indicazione anche in associazione ai glitazoni, indicazione basata su un unico studio a breve termine (134), è stata ritenuta piuttosto frettolosa e criticata in un editoriale dal titolo significativo “Exenatide in combination therapy: small study, big market, and many unanswered questions” (135). Il vantaggio principale della terapia con exenatide consiste nella possibilità di migliorare il controllo glicemico riducendo, contrariamente agli altri ipoglicemizzanti, il peso. Si consiglia di iniziare con dosi di 5 mcg x 2/die, per poi passare ai 10 mcg x 2/die. Gli svantaggi, che probabilmente ne limiteranno l’utilizzazione, sono principalmente la doppia somministrazione sottocutanea, e la comparsa di disturbi intestinali e di ipoglicemie.

     Sono ancora in fase di sviluppo altri agonisti del GLP1R, quali la Liraglutide,  analogo resistente al DPP-4 che si lega all’albumina allungando la sua emivita, tanto da poter essere somministrato una sola volta al dì (136) e la exenatide LAR (Long Acting Release) che addirittura potrebbe essere somministrata una volta alla settimana (137).

     

    Inibitori della DPP-4. Una seconda alternativa per aumentare la vita media delle incretine è quella di inibire l’attività della DPP-4, enzima responsabile della loro precoce degradazione. Tra l’altro, l’attività della DPP-4 risulta aumentata nel DMT2 rispetto ai controlli, ragione per la quale la secrezione postprandiale  di GLP-1 è ridotta in questi pazienti (85), e i topi “DPP-4 knockout” risultano resistenti nei riguardi sia dell’obesità indotta da una dieta ricca in grassi, sia dell’insulino-resistenza e quindi anche del DMT2 (138). Tali dati hanno portato allo sviluppo di antagonisti della DPP-4, in grado di incrementare gli effetti insulinotropi del GIP e del GLP-1, da utilizzare nel trattamento del DMT2 (139). Al momento sono due le molecole su cui si è accentrata maggiormente l’attenzione degli studiosi: sitagliptin (Januvia-Merck) e vildagliptin (Galvus-Novartis). Il vantaggio principale di tali sostanze rispetto agli agonisti del GLP-1, sta nella        possibilità di somministrarli per via orale. Entrambe le molecole hanno completato gli studi di fase III, nei quali sono state utilizzate sia in monoterapia sia in associazione con altri ipoglicemizzanti orali (140). Non vengono segnalati eventi avversi di una certa importanza; entrambe le sostanze sono ben tollerate e sicure; non sono riportate ipoglicemie né disturbi intestinali degni di nota, risultano inoltre neutrali nei riguardi del peso corporeo.

     Il sitagliptin, alla dose orale di 100 mg, inibisce oltre l’80% del DPP-4, raddoppiando i livelli in circolo del GLP-1 (109) e inducendo in tal modo sia un aumento dei livelli di C-peptide e insulina sia una soppressione della secrezione di glucagone (141). Nei diabetici tipo 2 il sitaglitin è stato studiato tanto in monosomministrazione (142, 143)) quanto in associazione con metformina (144), pioglitazone (145) e, più recentemente, anche glipizide (146). La monosomministrazione di 100 e 200 mcg/die dell’inibitore è in grado di ridurre la HbA1c rispettivamente di 0,79% e 0,94%. La riduzione della HbA1c risulta strettamente correlata ai suoi valori basali, le maggiori riduzioni essendo rilevate nei diabetici con valori >9,0% (143; Fig.3).

    In un recente studio a lungo termine in cui il sitagliptin (100 mcg/die in unica dose) è stato messo in confronto con la glipizide (da 5 a 20 mg/die), in diabetici mal controllati dalla metformina, è stata documentata la non inferiorità di Januvia rispetto alla sulfonilurea (146). La riduzione della HbA1c in entrambi i gruppi è risultata, dopo 52 settimane, di 0,67%, mentre la percentuale dei diabetici che hanno raggiunto valori di HbA1c <7% è stata del 63% (sitaglitin) e 59% (glipizide). Tra l’altro la percentuale dei pazienti con eventi avversi è stata maggiore nel gruppo trattato con glipizide (30%)  rispetto a quella del gruppo trattato con sitaglitin (14,5%); anche gli episodi ipoglicemici sono risultati più frequenti nei diabetici trattati con la sulfonilurea rispetto ai trattati con l’inibitore del DPP-4. Nell’ottobre del 2006 il sitagliptin ha ottenuto l’approvazione della FDA per il trattamento del DMT2. Approvazione aspramente criticata da Nathan in un recente articolo in cui, dopo aver affermato che “sitagliptin is one of the less effective glycemia-lowering drugs introduced in recent years”,  conclude “what is surprising is that despite the paucity of  published data from long-term clinical rials, sitagliptin was approved by FDA” (147). Mentre l’insufficienza epatica non sembra alterare la farmacocinetica di tale inibitore, la presenza di sofferenza renale tende ad aumentarne i livelli circolanti, per cui le dosi di sitagliptin dai 100 mg/die vanno ridotte a 50 mg nei soggetti con clearance della creatinina <50 ml/min e a 25 mg in presenza di una clearance <30 ml/min (148).

     


     

     

    L’assorbimento del vildagliptin è piuttosto rapido inducendo, dopo circa 30-60 min, una inibizione di oltre il 90% della DPP-4, inibizione che dura circa 12 ore (149, 150). Anche questo inibitore è stato sperimentato per periodi variabili da 12 a 52 settimane, in normali e diabetici tipo 2, sia in monoterapia, confrontato con la dieta (151) , la metformina (152) o con il rosiglitazone (153),  sia in associazione con la metformina (150, 154) e con il pioglitazone (149, 155). Alle dosi di 50 mg, una o due volte al dì, o di 100 mg, una volta al dì, il vildagliptin, somministrato per via orale, riduce la HbA1c dello 0,7-1,1%, migliora la glicemia a digiuno e postprandiale e non induce né aumento di peso né significativi affetti collaterali (149, 150). Nonostante tali dati, e probabilmente a seguito delle critiche ricevute per altre approvazioni piuttosto affrettate,  recentemente la FDA ha negato la approvazione per la messa in commercio del vildagliptin, richiedendo ulteriori studi.

    Un altro inibitore della DPP-IV, il saxaglitin (BMS-477118B), è entrato solo di recente in sperimentazioni di fase III. In uno studio di 12 sett. la somministrazione di 10 mg sarebbe in grado di ridurre la HbA1c di circa l’1%  (156).

    Nei riguardi della terapia con gli inibitori della DPP-4, è comunque da tener presente che la aminopeptidasi DPP-IV esiste sia nella forma legata alle membrane, che è praticamente ubiquitaria, presente nei vari organi e tessuti, sia nella forma solubile plasmatica. Allo stato attuale mancano dati relativi agli effetti dell’inibizione a lungo termine di tale enzima a livello dei vari tessuti.

    Conclusioni. Nel prossimo futuro per la terapia del DMT2 si avranno a disposizione numerose altre molecole con le quali il curante avrà maggiori possibilità di raggiungere gli obiettivi che oggi sono spesso più difficilmente  raggiungibili. L’exenatide offre la possibilità di ottenere un calo di peso in soggetti in cui  il sovrappeso è molto frequentemente un ostacolo alle modifiche terapeutiche; gli inibitori delle DPP-IV presentano il vantaggio di poter essere somministrati per via orale e non incrementano il peso. Si tratta di vantaggi di una certa importanza. Nonostante ciò il loro utilizzo comunque non sarà facile, in considerazione del fatto che queste nuove molecole dovranno essere utilizzate in aggiunta alle terapie tradizionali, necessiteranno a volte della somministrazione parenterale e sono gravate spesso da effetti indesiderati aggiuntivi. Tra l’altro mancano ancora informazioni sugli effetti di tali ormoni intestinali e loro analoghi nei soggetti affetti da malattie dell’intestino o sottoposti ad interventi chirurgici del tratto gastro-intestinale (112).

     Le difficoltà che oggi il medico ha nel prescrivere l’associazione tra più ipoglicemizzanti e, ancor di più, nel consigliare l’insulina, saranno ancora maggiori e saranno praticamente insuperabili se, come avviene già oggi, non si associa alla prescrizione farmacologica un percorso approfondito e ripetuto di educazione terapeutica. Il che sarà possibile solo quando saranno applicati, dai medici di medicina generale e dagli specialisti, gli standard assistenziali (157) che affidano a ciascuna categoria compiti specifici rapportati alle specifiche competenze e professionalità, sarà riconosciuto il ruolo fondamentale specialistico della diabetologia e si adegueranno le strutture ai reali bisogni e dei diabetici, sempre più numerosi, e dei diabetologi.

     

     

     

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