Domenico Fedele
Cattedra d Malattie del Metabolismo-Università di Padova
UOC di Diabetologia e Dietetica-ULSS 16 Padova
Diabete mellito: linee guida per la terapia
La comprensione e la scelta di un appropriato trattamento nel diabete tipo 2 (DMT2) devono tener conto di una serie di problematiche riguardanti in particolare il costante marcato incremento della sua frequenza anche nei nostri paesi, le sue peculiari caratteristiche patogenetiche e l’importanza del raggiungimento di un buon equilibrio metabolico (Tab.1).
Tab.1: Presupposti da tener presenti per un’appropriata scelta terapeutica nel diabete tipo 2
- Prevalenza (~7%) in costante incremento
- Duplice difetto patogenetico
- Obesità viscerale in oltre il 75% dei casi
- Sindrome metabolica nel 70-90% dei casi
- Progressivo deterioramento della secrezione insulinica
- Rischio elevato di mortalità cardiovascolare
- Importanza del controllo metabolico per la prevenzione delle complicanze
- Elevato numero di diabetici in controllo glicemico insoddisfacente con gli attuali schemi e ritmi terapeutici
- Goal glicemici quali consigliati dagli organismi internazionali
- Peculiari caratteristiche dei farmaci disponibili rapportate alle caratteristiche del paziente.
Qual è il tasso d’incidenza del Diabete mellito?
Già anni or sono l'International Diabetes Federation (IDF) aveva previsto l’enorme incremento del numero dei diabetici, dai 175 milioni del 2000 ad oltre i 300 milioni nel 2025. Attualmente, l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) la considera una priorità globale per tutti i sistemi sanitari: il numero di adulti diabetici nel mondo, infatti, è stimato intorno ai 530 milioni ed è destinato ad aumentare entro il 2030. In Europa, in particolare, la malattia interessa 60 milioni di adulti di cui 3 milioni solo in Italia. Secondo i dati ISTAT 2020, il diabete di tipo 2 (o dell’adulto) è la tipologia più diffusa, con maggiore incidenza nella fascia d’età compresa tra i 50 e i 69 anni e nelle donne. Segue il diabete di tipo 1 (o giovanile).
Quali sono le cause principali del diabete?
Dal punto di vista della patogenesi, il curante deve tener conto del fatto che l’iperglicemia del tipo 2 è motivata da due difetti:
- la resistenza periferica all’insulina, determinata geneticamente e potenziata dall’obesità addominale, che è causa di una difettosa utilizzazione tissutale del glucosio;
- il deficit di secrezione insulinica responsabile di un’ aumentata produzione epatica di glucosio
Quali sono le cause secondarie del diabete?
Sia lo studio SFIDA che il Metascreen evidenziano come nei nostri pazienti l’obesità viscerale, causa di insulino-resistenza, interessa oltre il 75% dei soggetti, mentre la Sindrome Metabolica è presente in oltre il 70% dei diabetici. Dallo studio UKPDS emerge inoltre come già al momento della diagnosi la secrezione insulinica sia ridotta del 50%, dimostrazione che fa chiaramente ipotizzare che il deficit inizi molti anni prima quando il soggetto è in una situazione che possiamo definire "pre diabetica", e che in seguito proseguirà inesorabilmente e indipendentemente dal tipo di trattamento utilizzato.
Quali sono i rischi legati al diabete ?
L’elevata incidenza nel Diabete Mellito tipo 2 (DMT2) delle complicanze vascolari ha portato l’American Heart Association a considerare di fatto il diabete come una vera malattia cardiovascolare. Non solo, di recente il National Center for Disease Control and Prevention ha documentato che dal 1980 al 2000, mentre la mortalità per malattie cerebro e cardiovascolari si è ridotta di oltre il 35% e quella per cancro è rimasta stazionaria, la mortalità per diabete, prevalentemente legata alle complicanze cardiovascolari, è aumentata di oltre il 30%. Per tale motivo, ma anche a seguito delle numerose polemiche relative alla possibilità di riconoscere alla Sindrome Metabolica dignità di Sindrome, l’American Diabetes Association (ADA) ha di recente preso l’iniziativa di proporre il “Rischio Cardiometabolico”, rischio globale che riassume in sé tutti i ben noti fattori predisponenti tra cui:
- l’insulinoresistenza;
- la genetica;
- il sovrappeso;
- le anomalie lipidiche;
- l’iperglicemia
È possibile prevenire il diabete?
Sia l’UKPDS che lo studio Kumamoto hanno documentato come l’ottenimento di un controllo glicemico ottimale nel diabetico tipo 2 sia in grado di ridurre in modo significativo il rischio delle complicanze croniche in particolare quelle microvascolari. Infatti, ogni riduzione dell’1% della HbA1c comporta una riduzione del rischio di complicanze di oltre il 25%. Più recentemente la valutazione epidemiologica del DCCT (EDIC) ha dimostrato, nel diabete tipo 1, che sia l’ispessimento intima-media che la stessa malattia cardiovascolare trovano significativo miglioramento a seguito di un trattamento insulinico intensivo anche pregresso, ma protratto a lungo (memoria metabolica). Ciò prova che l’obiettivo primario, anche nel DMT2, deve necessariamente essere il raggiungimento di un controllo glicemico ottimale, proprio al fine di adeguatamente prevenire la comparsa delle complicanze che, in tale forma di diabete, in considerazione dell’età piuttosto avanzata e di una diagnosi tardiva, si presentano dopo pochi anni e, non infrequentemente, già al momento della diagnosi.
Quali sono le linee guida per una corretta prevenzione?
Sia l’ADA che l’IDF hanno proposto quali debbano essere i goal glicemici da raggiungere con uno schema terapeutico adeguato (Tab. 1) con valori che, bisogna aggiungere, devono tener conto anche dell’età del paziente. In età avanzata, cioè in soggetti con spettanza di vita non elevata, l’obiettivo principale non sarà certo la prevenzione delle complicanze, ma piuttosto la qualità della vita ed in particolare, se presenti, la correzione dei sintomi.
Quali sono i goal glicemici?
Tab.2: Goal glicemici secondo l’American Diabetes Association (ADA), l’International Diabetes Federation (IDF) e l’American Association of Clinical Endocrinologists (AACE)
Indici
- ADA18
- IDF19
- AACE20
- HbA1c (%)
- < 7
- < 7
- < 6,5
- F/preP/PG (mg/dl)
- 90-130
- > 110
- < 110
- PPPG (mg/dl)
- < 180
- EASD < 160
- < 140
- BedtimePG (mg/dl)
- 110-150
Più recentemente l’ADA ha tenuto a precisare che per il singolo paziente il goal della HbA1c deve essere un valore il più vicino possibile a quello normale (< 6%), senza incorrere in ipoglicemie significative. Partendo da queste indicazioni risulta chiaro come gran parte dei nostri pazienti tipo 2, anche in multiterapia, è ben al di fuori di tali parametri. Secondo lo studio Metascreen ben il 54% dei diabetici tipo 2 presenta, nonostante il trattamento, valori di HbA1c > 7% e addirittura il 13% valori > 9% (6).
Non c’è dubbio alcuno che gli schemi di trattamento oggi disponibili dovrebbero garantire un controllo ottimale proprio al fine di evitare o ridurre il rischio delle complicanze vascolari.
Esistono trattamenti per il diabete?
Attualmente viene in genere seguito uno schema di trattamento“a tappe” così definito per il fatto che è prevista una sequenza quasi obbligata di opzioni terapeutiche.
Cos’è lo schema di trattamento “a tappe”?
La Tab.3 riporta le tappe di tale schema.
Tab.4: Tappe nel trattamento del diabete tipo 2
- Modifiche dello stile di vita: educazione alimentare e attività fisica
- Monoterapia ipoglicemizzante orale: insulino-sensibilizzante o insulino-secretagoghi
- Terapia orale combinata
- Associazione con insulina
- Terapia insulinica
In genere si consiglia:
- in presenza di una HbA1c <7% di instaurare una terapia medica nutrizionale (TMN) associata ad attività fisica di tipo aerobico al fine di ottenere un calo ponderale. E’ ben noto infatti che un calo anche modesto di peso (4-9 Kg) è in grado di migliorare sensibilmente non solo i valori glicemici ma anche quelli lipidici e tensivi. A tale scopo dovrebbe essere raccomandata una educazione terapeutica continua associata ad autocontrollo domiciliare della glicemia;
- con valori di HbA1c compresi tra 7 e 8%, oppure se la TMN non dà i risultati sperati si dovrebbe aggiungere un farmaco che potrebbe essere indifferentemente o un insulino-sensibilizzante o un insulino-secretagogo. In genere se è presente obesità viscerale, la norma in oltre l’80% dei pazienti, si dovrebbe preferire l’insulino-sensibilizzante;
- in presenza di HbA1c >8%, o se la monoterapia fallisce, si dovrebbe aggiungere un secondo farmaco, l’insulino-secretagogo, all’insulinosensibilizzante o viceversa. L’insulina andrà aggiunta nel caso che anche la terapia ipoglicemizzante orale combinata non sia in grado di farci raggiungere i goal glicemici, come monosomministrazione serale di NPH o di analogo a lunga durata d’azione (glargine o detemir). In realtà il trattamento insulinico sarebbe consigliabile anche alla diagnosi in presenza di segni di grave scompenso.
Quali sono i limiti del trattamento a tappe?
Il problema più importante nell’applicazione di tale protocollo è “l’inerzia terapeutica”, cioè l’intervallo troppo lungo di tempo che intercorre fra il riscontro di un compenso glicemico inadeguato e la decisione di correggere o cambiare la terapia. Già la diagnosi di diabete viene in genere fatta dopo alcuni anni dalla sua reale comparsa, per cui l’iniziale intervento terapeutico è di fatto piuttosto tardivo. L’aggiunta di un farmaco viene eseguita in media dopo altri tre anni, mentre se ne aspettano altri tre per passare all’associazione farmacologica ed almeno altri sei per consigliare l’insulina. In questo lungo periodo di tempo, grazie alla persistenza di livelli glicemici elevati, il paziente va incontro a quelle complicanze che invece lo schema terapeutico dovrebbe prevenire. Secondo alcuni autori ci vogliono, in diabetici con HbA1c >8%, 14 mesi prima di modificare un trattamento con metformina e ben 20 mesi per una terapia con sulfaniluree.
Quanto è efficace il trattamento a tappe?
E’ stato documentato dall’ UKPDS 49 come la monoterapia con ipo-orali già dopo pochi anni non è più in grado di garantire valori accettabili di HbA1c. La percentuale di diabetici che dopo tre anni di terapia con sulfaniluree ha valori di HbA1c <7%, infatti, è solo del 45%, percentuale che si riduce al 28% dopo sei anni e al 21% dopo 9 anni. Con la metformina si hanno percentuali perfettamente sovrapponibili (45%, 34%, 13%). L’ UKPDS 57 ha confermato ulteriormente tali dati, segnalando una percentuale di diabetici con HbA1c <7%, dopo sei anni di terapia con ipo-orali, del 20% e una percentuale, sempre dopo sei anni, di diabetici che necessitano di terapia insulinica del 53%. Dal NHANES III emerge, inoltre, che solo il 38% dei diabetici trattati con ipo-orali è in compenso metabolico soddisfacente (HbA1c<7%), mentre il 20% ha valori compresi tra 7 e 8% e ben il 27% una HbA1c >9%. Gli studi nazionali SFIDA e Metascreen confermano di fatto tale situazione, testimoniando la consapevolezza che i diabetici tipo 2 anche nel nostro paese non raggiungono frequentemente gli obiettivi glicemici ottimali.
Le motivazioni di una tale situazione sono molteplici. Tra queste:
- la resistenza al cambiamento sia dei pazienti sia degli stessi medici;
- i tempi dei controlli troppo distanziati;
- schemi di terapia spesso inadeguati in particolare se rapportati al tipo di diabete, alla sua lunga durata e al deficit marcato di secrezione insulinica.
Esistono altri trattamenti contro il diabete?
Sia lo SFIDA che il Metascreen evidenziano che gran parte dei nostri diabetici (31% e 32%) è in trattamento con sulfaniluree, in associazione con metformina o in monoterapia (16% e 14%), mentre in monoterapia con metformina sono rispettivamente il 18% ed il 14% ed in insulina il 10% ed il 13%. Tra l’altro, come testimonia un’ indagine della regione Veneto, dal 1998 al 2002 la percentuale dei diabetici trattati solo con sulfoniluree è passata dal 49% al 41%, quella dei trattati con metformina è salita dall’8% al 19%, mentre sostanzialmente invariate sono restate le percentuali sia dell’associazione (29% e 26%) sia dell’insulina (11% e 10%). Trascurabile la quota dei diabetici trattati sia con Rosi che con Pioglitazone.
Qualcosa deve cambiare
Sulla base di queste considerazioni bisogna ammettere che qualcosa deve cambiare sia nelle strategie, sia negli schemi terapeutici, sia in particolare nei tempi d’intervento. Circa le strategie bisogna convincersi, e convincere i pazienti, che gli obiettivi concordati devono essere raggiunti in ogni modo, in quanto da essi dipenderà la loro stessa sopravvivenza. Per far ciò si rende pertanto indispensabile l’intervento educativo, continuo ed in profondità, del “team” diabetologico, intervento mirato sia all’educazione alimentare sia all’autocontrollo domiciliare della glicemia sia infine ad una certa autogestione. Circa lo schema terapeutico il medico dovrà scegliere il/o i farmaci più appropriati al tipo di paziente da trattare, in rapporto all’entità dell’iperglicemia, al sovrappeso, e all’eventuale presenza di altre alterazioni metaboliche, tenendo sempre presente che il diabete è una malattia inesorabilmente evolutiva e che il patrimonio insulare è destinato ad esaurirsi col tempo.
Un’ulteriore nota da prendere in considerazione è che per poter fare modifiche dello schema terapeutico in tempi solleciti è assolutamente indispensabile prevedere un follow-up molto ravvicinato.E’ importante pertanto avere ben presenti le caratteristiche peculiari degli interventi che decideremo di consigliare, al fine di fare la scelta giusta al momento opportuno.
Modifiche dello stile di vita
Le modifiche dietetiche, quali consigliate dall’ADA , associate ad un'attività fisica regolare, consentono una riduzione di peso migliorando conseguentemente la sensibilità insulinica, il controllo glicemico, i livelli dei lipidi plasmatici ed anche quelli tensivi. Un calo ponderale anche modesto (4 Kg) è sufficiente a indurre in tempi brevi significativi miglioramenti dei livelli glicemici. Ci si può attendere, se le modifiche dello stile di vita sono costanti e durature, una riduzione dell’HbA1c dell’1-2%.
Modificare lo stile di vita è suffciente?
L’inconveniente, importante e limitante, è rappresentato dal fatto che, in assenza di un intervento educativo volto alle modifiche comportamentali, ben pochi pazienti sono in grado di seguire terapia dietetica ed attività fisica a lungo, per cui già dopo pochi mesi tale intervento ha bisogno di essere coadiuvato dall’aggiunta di un farmaco. L’aggiunta di farmaci specifici per l’obesità comporta spesso un elevato drop-out in relazione in particolare ai frequenti effetti collaterali. Tali farmaci non sono raccomandati come terapia iniziale in questa fase.
Cosa sono le Sulfoniluree (SFU)?
La scelta deve ormai cadere sui prodotti di seconda generazione, quali in particolare la glibenclamide o gliburide, la glipizide, la glimepiride e la repaglinide. La loro azione comune consiste nello stimolare la secrezione insulinica da parte del pancreas. E’ pertanto indispensabile che il pancreas da stimolare sia in grado di rispondere allo stimolo. Cosa molto difficile, se non impossibile, nei soggetti in fallimento sia secondario, cioè con lunga durata di malattia, sia primario (non responders).
Come funziona l’insulina?
Lo stimolo alla secrezione d’insulina avviene attraverso il legame con recettori specifici, presenti a livello delle b-cellule ma anche di altri organi tra cui il cuore. Tale legame provoca la chiusura dei canali di K+ con depolarizzazione, aumento del flusso di calcio, esocitosi e rilascio d’insulina. Il problema, sollevato da alcuni, è che la chiusura dei canali di K+ anche a livello dei cardiomiociti può annullare il “precondizionamento ischemico” garantito proprio dall’apertura di K-ATP, fenomeno importante nell’ alleviare l’ischemia miocardica. Tale fenomeno, dimostrato per le sulfaniluree di prima generazione, è però meno evidente con quelle di seconda ed in particolare con la glimepiride e le glinidi. Il potere ipoglicemizzante di tali farmaci è discreto, potendo ridurre la HbA1c di circa l’1,5%. Un altro vantaggio è il loro basso costo.
Quali sono gli svantaggi delle Sulfoniluree?
Gli svantaggi sono rappresentati:
- dall’aumento di peso;
- dalla possibilità di ipoglicemie non molto frequenti ma spesso molto severe, in particolare negli anziani.
Va inoltre tenuto presente che lo stimolo continuo delle b-cellule prodotto da tali sostanze, se da un lato consente di migliorare il compenso glicemico, dall’altro contribuisce ad accelerare l’esaurimento delle riserve pancreatiche d’insulina. Destinatari specifici di tali farmaci dovrebbero essere i diabetici tipo 2 non in sovrappeso nei quali è presumibile prevalga il difetto insulare sulla insulino-resistenza. Nel loro utilizzo si devono tener presenti le specifiche caratteristiche farmacocinetiche come la durata d’azione, dando la preferenza al farmaco, quale ad es. la repaglinide, con più breve durata, negli anziani o nei soggetti a prevalente iperglicemia postprandiale. Da tenere presente inoltre che le SFU non hanno alcun effetto sui lipidi plasmatici.
Cos’è la Metformina?
Unica biguanide disponibile in commercio, esercita la sua azione inibendo la gluconeogenesi epatica e, secondariamente, aumentando la sensibilità all’insulina a livello del muscolo. Tale azione giustifica l’effetto prevalente del farmaco sulla iperglicemia a digiuno. La metformina dovrebbe rappresentare il farmaco di prima scelta nei diabetici in sovrappeso o obesi, in pratica in oltre l’80% dei diabetici tipo 2. Il suo potere ipoglicemizzante è paragonabile a quello delle sulfoniluree, essendo in grado di ridurre l’HbA1c di circa l’1,5%. Il suo utilizzo nei soggetti con Sindrome da insulino-resistenza è consigliato, oltre che per il suo effetto insulino-sensibilizzante, anche perché è in grado di favorire un modesto calo ponderale, ma anche di ridurre sia i trigliceridi che le LDL e di aumentare lievemente le HDL. Altri aspetti positivi sono l’assenza di ipoglicemie ed il basso costo.
Quali effetti indesiderati ha la Metformina?
Gli effetti indesiderati sono, oltre al sapore metallico, i non rari sintomi gastrointestinali (nausea, diarrea), a causa dei quali è consigliabile iniziare la terapia con dosi basse (500 mg x 2) da incrementare sino a 2.500-3.000 mg/die. La tanto temuta acidosi lattica è in realtà un evento eccezionale, che tra l’altro si può facilmente evitare se si tengono presenti le controindicazioni:
- insufficienza renale;
- acidosi metabolica acuta o cronica;
- insufficienza respiratoria.
Cosa sono i Tiazolidinedioni (TZDs)?
Assieme alla metformina sono farmaci insulino-sensibilizzanti in quanto, attraverso il loro legame ai PPARg (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-g), sono in grado di aumentare la sensibilità insulinica a livello del muscolo e di ridurre la gluconeogenesi epatica.
Come funzionano i TZDs?
I TZDs riducono il numero degli adipociti peritoneali aumentando quelli del sottocutaneo con il risultato di ridurre i livelli circolanti di FFA e di esercitare, in particolare il pioglitazone, un effetto positivo anche sui lipidi plasmatici. Il loro effetto ipoglicemizzante è minore se confrontato con quello delle Sulfoniluree e della Metformina, la riduzione della HbA1c oscillando tra lo 0,5% e l’1,4%. A tale classe di farmaci, al momento rappresentati da rosiglitazone e pioglitazone, sono stati attribuiti, oltre a quelli già descritti, numerosi effetti positivi tra cui quello antinfiammatorio, antiproliferativo, antiaterosclerotico. L’aspetto però più interessante della terapia con TZDs è la loro abilità a preservare e migliorare la funzione b-cellulare. Lo studio PIPOD, eseguito su 89 donne con precedente diabete gestazionale che avevano concluso lo studio TRIPOD con Troglitazone, ha confermato, in un follow-up di tre anni, che il trattamento con Pioglitazone era in grado di ridurre il rischio di comparsa di diabete e di ridurre la richiesta d’insulina, preservando nel contempo la funzione b-cellulare.
Quali sono gli effetti negativi dei TZDs?
Gli effetti negativi sono:
- ritenzione idrica;
- incremento ponderale;
- costo piuttosto elevato.
Circa il tessuto adiposo, la terapia con i glitazoni provoca una sua ridistribuzione con un aumento dell’adiposità in gran parte a livello del sottocutaneo. La ritenzione idrica è causa di edemi periferici ma anche, in pazienti con patologie facilitanti, di scompenso cardiaco congestizio. Non sono ancora chiarite le motivazioni di tale ritenzione idrica anche se la riduzione dell’insulino-resistenza indotta dai TZDs può essere causa di un aumento della dilatazione e della permeabilità capillare. Non si può escludere inoltre che tali farmaci siano in grado di potenziare l’effetto sodio ritentivo dell’insulina. Proprio la possibilità di indurre edemi periferici ha portato l’European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) a sconsigliarne l’utilizzo, in Europa, in associazione all’insulina, mentre resta l’indicazione in associazione alla metformina.
Cosa sono le Acarbose?
La sua azione si esplica a livello dell’intestino prossimale ove riduce, mediante il blocco dell’a-glucosidasi, la digestione dei polisaccaridi. In tal modo riduce prevalentemente l’iperglicemia post-prandiale. Il suo effetto ipoglicemizzante è piuttosto modesto riducendo l’HbA1c dello 0,5-0,8%. Frequenti e piuttosto fastidiosi gli effetti indesiderati gastrointestinali, causa nel 25-45% dei casi di abbandono della terapia. La sua utilizzazione può essere presa in considerazione nei soggetti con modesta ed esclusiva iperglicemia postprandiale.
Quali sono i pro e i contro dell’Acarbose?
Lo studio STOP-NIDDM ha documentato un’inaspettata riduzione degli eventi cardiovascolari in soggetti ad alto rischio con ridotta tolleranza ai carboidrati.
Insulina
Ormai da anni si insiste da più parti a ricorrere al trattamento insulinico, anche precocemente, nei diabetici tipo 2. Le motivazioni di un tale suggerimento risiedono nella consapevolezza che il difetto di secrezione insulinica è una delle anomalie del DMT2, che tale difetto è inesorabilmente progressivo e che molto frequentemente solo l’aggiunta d’ insulina è in grado di farci raggiungere gli obiettivi glicemici.
Cos’è l’insulina?
L’insulina infatti è il più efficace ipoglicemizzante in nostro possesso che ci consente con una certa facilità di raggiungere i goal glicemici anche nel DMT2. Inoltre riducendo i valori glicemici si riduce la glicotossicità, migliorando conseguentemente la funzione b-cellulare.
Il trattamento insulinico ha effetti collaterali?
Gli effetti indesiderati del trattamento insulinico sono l'aumento di peso e le crisi ipoglicemiche, tanto più frequenti quanto più vicini alla normalità sono i valori di HbA1c ottenuti. Entrambi questi effetti collaterali possono essere minimizzati con un intervento educativo approfondito che consenta un autocontrollo efficace.
Come assumere insulina?
L’insulina andrà inizialmente associata agli ipo-orali come unica dose serale o di NPH o di analogo lento e la dose andrà successivamente in breve tempo adeguata in base ai valori glicemici a digiuno. Se non sufficiente andrà in seguito intensificata sino alla completa sostituzione della terapia orale.
Quali altre sostanza possono essere somministrate?
Allo stato attuale sono ancora molto scarse le esperienze nel DMT2 sia con l’Exenatide, agonista del GLP-1, sia con la Pramlintide, agonista dell’Amilina, per poterne discutere a proposito di schemi di terapia da suggerire per la pratica clinica. Sia l’Exenatide che la Pramlintide devono essere somministrate per via sottocutanea in associazione alla terapia orale, riducono l’iperglicemia postprandiale, sopprimono la secrezione di glucagone, rallentano la motilità gastrica e riducono modestamente il peso. Non sono segnalate ipoglicemie mentre sono frequenti gli episodi di nausea, vomito e diarrea.
Modifiche nello schema terapeutico
Esistono delle alternative al trattamento a tappe?
Da quanto abbiamo ricordato emerge l’assoluta necessità di un intervento terapeutico in grado di farci ottenere il massimo risultato nel minor tempo possibile, non solo ma di riuscire a mantenerlo per tutta la durata della malattia, sempre al fine di garantire al paziente la più efficace prevenzione delle complicanze croniche. Oltre allo schema “a tappe” già ricordato, spesso di difficile attuazione e rigido nella sua articolazione, altri schemi di recente sono stati proposti alla luce delle più recenti esperienze farmacologiche e ciò nel tentativo di facilitare il raggiungimento degli obiettivi glicemici riducendo i tempi delle decisioni terapeutiche. Il primo di questi, riportato nella Tab.5 è stato proposto da Bell.
Cos’è il regime terapeutico secondo Bell?
Tab. 5: Regime terapeutico per il diabete tipo 2.
Secondo Bell constatato dopo poche settimane il fallimento delle modifiche dello stile di vita nei diabetici di tipo 2, il modo migliore di intraprendere la terapia farmacologica è di utilizzare un’associazione di TZDs e Metformina, inizialmente in monosomministrazione e a dosi minime. La combinazione dei due farmaci consente di sfruttare non solo la loro attività insulino-sensibilizzante, tenendo presente tra l’altro che l’azione della Metformina è più debole di quella dei TZDs, ma anche le loro potenzialità nei confronti delle complicanze cardiovascolari. In più i TZDs contribuiscono con le loro proprietà antinfiammatorie e la loro importante capacità di preservare e migliorare la funzione b-cellulare.
Come funziona il regime terapeutico secondo Bell?
Si dovrebbe iniziare con dosi ridotte dei due farmaci titolandole gradualmente sino alla dose massima tollerata. Tra l’altro l’associazione delle due sostanze ne aumenta l’efficacia, ne minimizza gli effetti collaterali, migliora la compliance ed inoltre ne riduce i costi. L’utilizzo combinato di TZDs e Metformina consentirebbe di correggere contemporaneamente il triplice difetto patogenetico del DMT2: la resistenza periferica a livello del muscolo e dell’adipocita, la ridotta produzione e rilascio di insulina dalle b-cellule pancreatiche, l’aumentata neoglucogenesi epatica. Inoltre l’associazione avrebbe il vantaggio non trascurabile di raggiungere più facilmente e più velocemente i goal glicemici senza incorrere in episodi ipoglicemici anche modesti, evento invece possibile e frequente associando il secretagogo o l’insulina.
Cosa fare se il trattamento non funziona?
Se la monosomministrazione non consente di raggiungere i valori glicemici desiderati si passerà alla doppia somministrazione giornaliera, per procedere infine all'associazione triplice con un secretagogo. Il tutto in tempi molto ravvicinati. Alcune esperienze con la triplice terapia segnalano come, dopo tre anni, ben il 74,3% dei pazienti continua a mantenere un controllo glicemico eccellente con una HbA1c media di 6,9% e un aumento significativo della produzione endogena d’insulina. A distanza di 5 anni il 62% di questi pazienti continua ad esibire valori di HbA1c di 7,1%. L’ultima opzione, in caso di fallimento anche della triplice terapia, è l’aggiunta di insulina o come insulina premiscelata a cena (Lispro 75/25 o Aspart 70/30) oppure di analogo “long-acting” (Glargine o Detemir) prima di andare a dormire.
Cosa fare se il controllo glicemico è insoddisfacente?
Nel caso di controllo glicemico ancora insoddisfacente si potrà aggiungere una seconda iniezione di premiscelata, oppure un analogo rapido a ciascun pasto all’analogo “long-acting bed-time”, dis-continuando il secretagogo, ma mantenendo uno o entrambi gli insulino-sensibilizzanti. L’insulinoterapia nei diabetici tipo 2 infatti, specie se obesi, garantirebbe un miglior controllo glicemico se viene associata ad un insulino-sensibilizzante.
Cos’è il Consensus statement?
Un “Consensus statement” dell’ADA e dell' EASD ha proposto un algoritmo con l’obiettivo di aiutare i sanitari nella scelta degli interventi terapeutici più appropriati nei pazienti affetti da DMT2. Gli obiettivi da raggiungere con questo schema sono sempre quelli proposti dall’ADA nel 2006:
“Il goal della HbA1c per il singolo paziente è una HbA1c il più vicino possibile al valore normale (<6%) senza ipoglicemia significativa”.
Quando sottoporsi a Consensus?
Il segnale per un intervento mirato ad iniziare o modificare uno schema terapeutico sarà dato dal riscontro di valori di HbA1c >7% allo scopo di ridurli, se possibile, sino alla normalità. I principi guida nella scelta dell’ipoglicemizzante più appropriato dovrebbero essere:
- l’efficacia ipoglicemizzante;
- gli eventuali effetti specifici sui fattori di rischio cardiovascolare;
- i profili di sicurezza;
- la tollerabilità;
- i costi.
Come funziona il Consensus?
Lo schema proposto prevede come primo intervento l’utilizzo immediato della Metformina in associazione alle modifiche dello stile di vita, ciò proprio in considerazione del fatto che in molti pazienti la terapia dietetica e l’attività fisica, anche perché scarsamente osservate, non portano a risultati apprezzabili. L’indicazione a preferire la Metformina come primo farmaco ipoglicemizzante deriva dalla possibilità di sfruttare i suoi molteplici effetti. Ipoglicemizzante al pari delle sulfoniluree, la Metformina non influenza il peso o addirittura lo può ridurre, non provoca ipoglicemie, ha un’azione ipotrigliceridemizzante, provoca scarsi effetti indesiderati specie se utilizzata all’inizio a dosi ridotte, infine ha costi molto ridotti.
Quanta Metformina devo assumere?
Si dovrebbe iniziare il trattamento con dosi di 500 mg due volte al giorno, incrementando dopo 5-7 giorni fino a 850-1000 mg prima della colazione e della cena. In assenza di effetti indesiderati si può aumentare la dose sino ai 3 g/die.
Cosa fare se Consensus fallisce?
Se, dopo 2-3 mesi dalla ottimizzazione della dose, l’HbA1c è ancora >7% si deve aggiungere un secondo farmaco la cui scelta dipenderà in gran parte dai valori della HbA1c. Non c’è grande consenso nei riguardi di tale scelta, se cioè preferire la SFU, il TDZ o addirittura l’insulina. Il valore della HbA1c dovrebbe essere di aiuto, nel senso che in presenza di valori >8,5% o di sintomi da iperglicemia si dovrebbe preferire l’insulina in considerazione del suo più elevato potere ipoglicemizzante. Con valori inferiori si può ricorrere in sequenza alla SFU e poi il TDZ o prima al TDZ e poi alla SFU.
Cosa fare se il secondo farmaco fallisce?
Quando anche il secondo farmaco fallisce il ricorso immediato all’insulina diventa un obbligo, dapprima come monosomministrazione serale in associazione ai farmaci orali e poi come iniezioni multiple di analogo rapido ai pasti più analogo lento “bedtime” associata ad un insulino-sensibilizzante.
Quali sono le linee guida del trattamento Consensus?
Le linee guida essenziali dello schema consigliato dalla Consensus in pratica si possono così sintetizzare:
- raggiungimento e mantenimento di goal glicemici ottimali;
- trattamento iniziale con modifiche dello stile di vita in associazione a Metformina con il supporto di un’educazione terapeutica eseguita da personale addestrato;
- aggiunta rapida di un farmaco se i target glicemici non sono stati raggiunti;
- aggiunta precoce di insulina nei pazienti in controllo metabolico insoddisfacente
Come si può intuire gli schemi descritti non differiscono di molto. Infatti entrambi sottolineano alcune cose importanti:
- il ricorso immediato ad almeno un insulino-sensibilizzante;
- una eventuale aggiunta di una SFU solo in seconda istanza;
- il precoce ricorso alla terapia insulinica;
- la assoluta necessità di eseguire le modifiche terapeutiche nei tempi più ristretti possibili.
A questo punto ci si può chiedere: sono possibili questi tempi rapidi nelle nostre strutture con i tempi di visita ormai così dilazionati? La risposta sarebbe negativa, a meno che non si proceda celermente ad attuare il protocollo d’intesa con i medici di medicina generale delegandoli e addestrandoli a tale gestione così ravvicinata.
Cos’è il regime GAME?
Prima di chiudere questo articolo penso meriti di essere riportata anche la recente proposta del “regime GAME”, schema di trattamento da utilizzare in diabetici in fallimento secondario. Gli autori, al fine di minimizzare l’iperinsulinismo provocato dall’insulina serale, sia essa NPH o analogo “long-acting”, ma anche le inevitabili ipoglicemie, propongono di utilizzare la Glimepiride, somministrata alle ore 20,00, in associazione ad insulina Aspart ai pasti ed anche a Metformina. Con questo schema, ad un anno di uno studio non controllato eseguito in 58 pazienti in fallimento secondario, l’HbA1c si riduceva dal 10% al 7,4% (con un 95% soggetti con HbA1c <7,5%), il peso, dopo un’iniziale modesta riduzione si stabilizzava, mentre non si verificavano ipoglicemie.
Cos’è la Polipillola?
Bisogna ricordare che il diabetico tipo 2 non è solo iperglicemico ma molto frequentemente anche iperteso e dislipidemico. Gli obiettivi terapeutici mirati alla prevenzione delle complicanze croniche devono pertanto tener conto anche di tali anomalie come giustamente ha dimostrato lo Steno 2. Lo stesso presidente dell’ADA, Rizza, ha ribadito e continua a ribadire la necessità di incoraggiare i medici a trattare aggressivamente i propri diabetici ai fini di un’efficace prevenzione cardiovascolare. A tale scopo si è ipotizzato per i diabetici un cocktail giornaliero di farmaci poco costosi in grado di far risparmiare, nei prossimi 30 anni, 1,2 milioni di vite, ma anche di prevenire 4,5 milioni di infarti del miocardio, di ridurre di 600.000 i casi di insufficienza renale e di 1 milione i casi di cecità o di chirurgia oculare. Tale “polipillola” dovrebbe contenere 1 g di Metformina, 75 mg di aspirina, 40 mg di una statina e 10 mg di un ACE-inibitore. Il suo costo annuale negli USA sarebbe di 100$ e potrebbe ridurre del 23% le complicanze severe del diabete. Il concetto della polipillola non è nuovo, dal momento che già alcuni anni or sono era stata proposta una miscela quotidiana di Atorvastatina (10mg) o Simvastatina (40 mg), tre antiipertensivi (Tiazidico, beta-bloccante e ACE-inibitore), Acido Folico (0,8 mg) ed Aspirina (75 mg).
Conclusioni
Ritengo che più di polipillole quello di cui abbiamo bisogno è la convinzione comune, di noi medici oltre che dei nostri pazienti, che la migliore prevenzione delle complicanze deve assolutamente passare attraverso la scrupolosa osservanza delle linee guida e che per far ciò all’educazione terapeutica deve essere dato lo spazio assistenziale che merita.
Bibliografia
- Boyle JP, Honeycutt AA, Narayan KM, et al: Projection of diabetes burden through 2050: impact of changing demography and disease prevalence in the U.S. Diabetes Care 21, 1936-40, 2001.
- Centers for Disease Control and Prevention USA: Growing diabetes epidemic. October 2005.
- Fedele D, Cesaro K, Grion AM, Salomoni M, Gallo U: L’analisi epidemiologica del diabete attraverso l’esame delle banche dati dell’ULSS 16-Padova. XV Congresso Nazionale AMD, Genova, 19-21 Maggio 2005.
- Gerich JE: Contributions of isulin-resistance and insulin-secretory defects to the patogenesis of type 2 diabetes mellitus. Mayo Clin Proc 78, 459-67, 2003.
- Comaschi M, Coscelli C, Cucinotta D, et al: fattori di rischio cardiovascolari e controllo metabolico in soggetti con diabete tipo 2 seguiti come pazienti ambulatoriali in Italia. G Ital Diabetol Metab 24, 155-62, 2004.
- Bonadonna R, Cucinotta D, Fedele D, Riccardi G, Tiengo A: The Metabolic Sindrome is a risk indicator of microvascular and macrovascular complications in diabetes. Results from Metascreen, a multi-center diabetes clinical based survey. Diabetes Care, in press.
- Waichenberg BL: Sucutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic sindrome. Endocr Rev 21, 697-78, 2000.
- U.K. Prospective Diabetes Study 16: Overview of 6 years’ therapy of type II diabetes. UKPDS group. Diabetes 44, 1249-58, 1995.
- Grundy SM, Benjamin IJ, et al: Diabetes and Cardiovascular disease. A Statement for healthcare professional from the American Heart Association. Circulation 100, 1134-46, 1999.
- Freid VM, et al: Diabetes Mortality in USA. Center for Disease Control and Prevention. National Diabetes fact and sheet. 2003.
- Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M: The metabolic syndrome: time for a critical appraisal. Joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of diabetes. Diabetologia 48, 1684-99, 2005.
- Buse JB: Cardiometabolic risk A new paradigm. 53rd Annual Advanced Postgraduate Course. February 10-12, 2006, S.Francisco (USA).
- Beckley ET: Cardiometaboilc risk proposed as umbrella term for diabetes risk factors. DOC News 3, 1, 2006.
- UKPDS 33: Intensive blood control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. UK Prospective Diabetes Study. Lancet 352, 837-53, 1998.
- Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, et al: Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diab Res Clin Pract 28, 103-117, 1995.
- The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group: Intensive Diabetes Therapy and Carotid Intima-Media Thickness in Type 1 diabetes mellitus. N Engl J Med 348, 2294-303, 2003.
- The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group: Intensive Diabetes Treatment and Cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes mellitus. N Engl J Med 353, 2643-53, 2005.
- American Diabetes Association: Clinical practice recommendation 2005. Diabetes Care 28, S4-S6, 2005.
- European Diabetes Policy Group: A desktop duide to type 2 diabetes mellitus. Diabet Med 16, 716-23, 1999.
- American Association of Clinical Endocrinologists: medical guidelines for the management of diabetes mellitus: the AACE system of intensive diabetes self-management-2002 update. Endocr Pract 8 /Suppl 1), 40-83, 2002.
- American Diabetes Association: Standard of Medical care in Diabetes-2006. Diabetes Care 28, S8-S17, 2006.
- Lebovitz HE: Stepwise and combination drug therapy for the treatment of NIDDM. Diabetes Care 17, 1542-4, 1994.
- DeFronzo RA: Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern med 131, 281-303, 1999.
- Webb MR, Lipsky MS, Shamoon H: Treatment options for type 2 diabetes. Am Fam Phys Mon 1-24, 2000.
- Nathan DM: Clinical practice. Initial management of glycaemia in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 347, 1342-9, 2002.
- Shah BR, Hux JE, Laupacis A, et al: Clinical inertia in response to inadequate glycemic control. Do specialists differ from primary care physicians? Daibetes care 28, 600-6, 2005.
- Brown J, Nichols GA: Glycemic burden of oral agent failure in type 2 diabetics. Diabetes 52 (Suppl 1), A61-2, 2003.
- Brown J, Nichols GA : Slow response toloss of glycemic control in type 2 diabetes mellitus. Am J Manag Care 9, 213-7, 2003.
- Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR: Glycemic control with diet, sulfonilurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). JAMA 281, 2005-12, 1999.
- Wright A, Burden AC, Paisey RB, et al: Sulfonylurea inadequacy. Efficacy of addition of isulin over 6 years in patients with type 2 diabetes in UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 57). Diabetes Care 25, 330-6, 2002.
- Comaschi M, Coscelli C, Cucinotta D, et al:Fattori di rischio cardiovascolari e controllo metabolico in soggetti con diabete tipo 2seguiti come pazienti ambulatoriali in Italia: lo studio SFIDA. G Ital Diabetol Metab 24, 15562, 2004.
- Monesi G: La malattia diabetica in Veneto dal 1997 al 2002. Dalla epidemiologia clinica alle strategie assistenziali. Rovigo 28 gennaio 2005.
- American Diabetes Association: Nutrition principles and recommendations in diabetes. Diabetes Care 27 (Suppl 1), S36-S46, 2004.
- Diabetes Prevention Program Research Group: Impact of intensive lifestyle and metformin therapy on cardiovascular disease risk factors in the Diabetes Preventio Program. Diabetes Care 28, 888-94, 2005.
- Nathan DM, Buse AB, Davidson MB, et al: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algoritm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the Eurpean Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 49, 1711-21, 2006.
- Bell Ds: Deja vu all over again? University Group Diabetes Program. Endocr Pract 4, 64-5, 1998.
- Groop L: Sulfonylureas in NIDDM. Diabetes Care 15, 737-47, 1992.
- Inzucchi SE: Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes. JAMA 287, 360-72, 2002.
- DeFronzo RA, Barzilai N, Simonson DC: Mechanism of metformin action in obese and lean noninsulin-dependent diabetic subjects. J Clin Endocrinol Metab 73, 1294-301, 1991.
- Fedele D, Tiengo A, Nosadini R, et al: Hypolipidemic effects of metformin in hyperprebetalipoproteinemic patients. Diabete Metabolisme 2, 127-34, 1976.
- DeFronzo RA, Goodman AM: Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. N Engl J Med 333, 541-9, 1995.
- Santeusanio F: Le contrindicazioni all’uso della metformina: è tempo per una loro ridefinizione. G Ital Dabetol Metab 26, 1-4, 2006.
- Okuno A, Tamemoto H, Tobe K, et al: Troglitazone increases the number of small adipocytes without the change of white adipose tissue mass in obese Zucker rats. J Clin Invest 101, 1354-61, 1998.
- Yki-Jarvinen H : Drug therapy : thiazolidinediones. N Engl J Med 351, 1106-18, 2004.
- Minamikawa J, Tanaka S, Yamauchi M, et al: Potent inhibitory effect of troglitazone on carotid arterial wall thickness in type2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 83, 1818-20, 1998.
- Finegood Dt, McArthur MD, Kojwang D, et al: b-cell mass dynamics in Zucker diabetic fatty rats: rosiglitazone prevents the rise in net cell death. Diabetes 50, 1021-29, 2001.
- Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK, et al: Preservation of pancreatic b-cell function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high risk Hispanic women. Diabetes 51, 2796-803, 2002.
- Xiang AH, Peters RK, Kjos SL, et al: Effect of pioglitazone on pancreatic b-cell function and diabetes risk in Hispanic women with prior gestational diabetes. Diabetes 55, 517-22, 2006.
- Bell DS. Heart failure: the frequent, forgotten, and often fatal complication of diabetes. Diabetes Care 26, 2433-41, 2003.
- Van de Laar FA, Lucassen PL, Akkermans RP, et al: Alpha-glucosidase inhibitors for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev CD003639, 2005.
- Chiasson Jl, Josse RG, Gomis R, et al : Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM Trial. JAMA 290, 486-94, 2003.
- Fedele D: La terapia insulinica nel diabete tipo 2. G Ital Diabetol Metab 26, 5-17, 2006.
- Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J: The treat-to-treat trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetes patients. Diabetes Care 26, 3080-6, 2003.
- Hirsch IB, Bergernstal RM, Parkin CG, et al: A real-world approach to insulin therapy in primary care practice. Clin Diabetes 23, 78-86, 2005.
- Iltz JL, Baker DE, Setter SM, et al : Exenatide : an incretin mimetic for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 28, 652-65, 2006.
- Hollander PA, Levy P, Fineman MS, et al: Pramlintide as an adjunt to insulin therapy improves long-term glycemic and weight control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 26, 784-90, 2003.DeFronzo R, Ratner Re, Han J, et al: Effects of exenatide on lycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes care 28, 1092-100, 2005.Bell DH: Type 2 diabetes mellitus: what is the optimal treatment regimen? Am J Med 116 (5A), 23S-29S, 2004.
- Chu NV, Kong AP, Kim DD, et al: Differential effects of metformin and troglitazone on cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 25, 542-49, 2002.
- Dormandy JA, Charbonel B, Eckland DJA, et al: Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events): a randomized controlled trial: Lancet 366, 1279-89, 2005.
- Bell DS, Ovalle F: Long-term efficacy of triple therapy in type 2 diabetes mellitus: Endocr Pract 8, 271-5, 2002.
- Ovalle F, Bell DS: Clinical evidence of thiazolidinedione-induced improvement of pancreatic b-cell function in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 4, 56-9, 2002.
- Aviles-Santa L, Sinding J, Raskin P: Effects of metformin in patients with poorly controled, insulin-treated type 2 diabetes mellitus: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 131, 182-8, 1999.
- de Boer H, Keizers R, Jansen M, et al: Glycaemic control without weight gain in insulin requiring type 2 diabetes: 1-year results of the GAME regimen. Diab Obes Metab 8, 517-23, 2006.
- Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al:Multifactorial interventionsand cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 348, 383-93, 2003.
- Kuehn BM: „polypill“ could slash diabetes risk. JAMA 296, 377-80, 2006.
- Wald NJ, Law MR: A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. BMJ 326, 1419-24, 2003.
- Sweeting A, Wong J, Murphy HR, Ross GP. A Clinical Update on Gestational Diabetes Mellitus. Endocr Rev. 2022 Sep 26;43(5):763-793. doi: 10.1210/endrev/bnac003. PMID: 35041752; PMCID: PMC9512153.