Domenico Fedele

Cattedra d Malattie del Metabolismo-Università di Padova
UOC di Diabetologia e Dietetica-ULSS 16 Padova

La comprensione e la scelta di un appropriato trattamento nel diabete tipo 2 (DMT2) devono tener conto di una serie di problematiche riguardanti in particolare il costante marcato incremento della sua frequenza anche nei nostri paesi, le sue peculiari caratteristiche patogenetiche e l’importanza del raggiungimento di un buon equilibrio metabolico (Tab.1)

 

Tab.1: Presupposti da tener presenti per un’appropriata scelta terapeutica nel diabete tipo 2

-        Prevalenza (~7%) in costante incremento

-        Duplice difetto patogenetico

-        Obesità viscerale in oltre il 75% dei casi

-        Sindrome metabolica nel 70-90% dei casi

-        Progressivo deterioramento della secrezione insulinica

-        Rischio elevato di mortalità cardiovascolare

-        Importanza del controllo metabolico per la prevenzione delle complicanze

-        Elevato numero di diabetici in controllo glicemico insoddisfacente con gli attuali schemi e ritmi terapeutici

-        Goal glicemici quali consigliati dagli organismi internazionali

-        Peculiari caratteristiche dei farmaci disponibili rapportate alle caratteristiche del paziente

 

Già anni or sono l’IDF aveva previsto l’enorme incremento del numero dei diabetici, dai 175 milioni del 2000 ad oltre i 300 milioni nel 2025 (1). Dati del 2005, resi noti dal Center for Disease Control and Prevention, segnalano negli USA un incremento dei diabetici, noti o non, in soli due anni (2003-2005) del 14%, dal 6,1 al 7% (2). La nostra realtà nazionale non è diversa. Un’analisi recente farmaco-epidemiologica eseguita tra i circa 400 mila residenti dell’ULSS 16 di Padova evidenzia che dal 1995 al 2003 la prevalenza del diabete noto è passata dal 3,6% al 4,3% con un incremento che, se la tendenza continuerà, sarà del 35% nel 2015 (3). L’incremento ha interessato anche l’incidenza che dai 6/10.000 casi del periodo 1996-1997 è aumentata ai 36/10.000 casi del periodo 1998-2000 e ai 26 del 2001-2003 (3). Tale incremento si verifica quasi esclusivamente a carico delle classi di età più avanzate, fenomeno che non può essere trascurato allorquando si imposta uno schema terapeutico.

Dal punto di vista della patogenesi, il curante deve tener conto del fatto che l’iperglicemia del tipo 2 è motivata da due difetti, la resistenza periferica all’insulina, determinata geneticamente e potenziata dall’obesità addominale, che è causa di una difettosa utilizzazione tissutale del glucosio,  e il deficit di secrezione insulinica responsabile di un’aumentata produzione epatica di glucosio (4). Sia lo studio SFIDA (5) che il Metascreen (6) evidenziano come nei nostri pazienti l’obesità viscerale, causa di insulino-resistenza (7), interessa oltre il 75% dei soggetti, mentre la Sindrome Metabolica è presente in oltre il 70% dei diabetici. Dallo studio UKPDS (8) emerge inoltre come già al momento della diagnosi la secrezione insulinica sia ridotta del 50%, dimostrazione che fa chiaramente ipotizzare che il deficit inizi molti anni prima quando il soggetto è in una situazione che possiamo definire “prediabetica”, e che in seguito proseguirà inesorabilmente e indipendentemente fra l’altro dal tipo di trattamento utilizzato.

L’elevata incidenza nel DMT2 delle complicanze vascolari ha portato l’American Heart Association a considerare di fatto il diabete come una vera malattia cardiovascolare (9), non solo, ma di recente il National Center for Disease Control and Prevention ha documentato che dal 1980 al 2000, mentre la mortalità per malattie cerebro e cardiovascolari si è ridotta di oltre il 35% e quella per cancro è rimasta stazionaria, la mortalità per diabete, prevalentemente legata alle complicanze cardiovascolari, è aumentata di oltre il 30% (10). Per tale motivo, ma anche a seguito delle numerose polemiche relative alla possibilità di riconoscere alla Sindrome Metabolica dignità di Sindrome (11), l’ADA ha di recente preso l’iniziativa di proporre il “Rischio Cardiometabolico”, rischio globale che riassume in sé tutti i ben noti fattori di rischio tra cui l’insulinoresistenza, la genetica, il sovrappeso, le anomalie lipidiche, l’iperglicemia ecc. (12,13).

Sia l’UKPDS (14) che lo studio Kumamoto (15) hanno documentato come l’ottenimento di un controllo glicemico ottimale nel diabetico tipo 2 sia in grado di ridurre in modo significativo il rischio delle complicanze croniche in particolare quelle microvascolari. Infatti ogni riduzione dell’1% della HbA1c comporta una riduzione del rischio di complicanze di oltre il 25%. Più recentemente la valutazione epidemiologica del DCCT (EDIC) ha dimostrato, nel diabete tipo 1, che sia l’ispessimento intima-media (16) che la stessa malattia cardiovascolare (17) trovano significativo miglioramento a seguito di un trattamento insulinico intensivo anche pregresso, ma protratto a lungo (memoria metabolica). Ciò prova che l’obiettivo primario, anche nel DMT2, deve necessariamente essere il raggiungimento di un controllo glicemico ottimale, proprio al fine di adeguatamente prevenire la comparsa delle complicanze, che in tale forma di diabete, in considerazione dell’età piuttosto avanzata e di una diagnosi tardiva, si presentano dopo pochi anni e, non infrequentemente, già al momento della diagnosi. Sia l’ADA che l’IDF hanno proposto quali debbano essere i goal glicemici da raggiungere con uno schema terapeutico adeguato (Tab. 1) con valori che, bisogna aggiungere, devono tener conto anche dell’età del paziente. In età avanzata, in soggetti cioè con spettanza di vita non elevata, infatti l’obiettivo principale non sarà certo la prevenzione delle complicanze, ma piuttosto la qualità della vita ed in particolare, se presenti, la correzione dei sintomi.

 

   Tab.2: Goal glicemici secondo l’American Diabetes Association (ADA), l’International Diabetes Federation (IDF) e l’American Association of Clinical Endocrinologists (AACE)

Indici

ADA18

IDF19

AACE20

HbA1c (%)

< 7

< 7

< 6,5

F/preP/PG (mg/dl)

90-130

> 110

< 110

PPPG (mg/dl)

< 180

EASD < 160

< 140

BedtimePG (mg/dl)

110-150

 

 

 

Più recentemente l’ADA ha tenuto a precisare che per il singolo paziente il goal della HbA1c deve essere un valore il più vicino possibile a quello normale (< 6%), senza incorrere in ipoglicemie significative (21). Partendo da queste indicazioni risulta chiaro come gran parte dei nostri pazienti tipo 2, anche in multiterapia, è ben al di fuori di tali parametri. Secondo lo studio Metascreen ben il 54% dei diabetici tipo 2 presenta, nonostante il trattamento, valori di HbA1c > 7% e addirittura il 13% valori > 9% (6).

Non c’è dubbio alcuno che gli schemi di trattamento oggi disponibili dovrebbero garantire un controllo ottimale proprio al fine di evitare o ridurre il rischio delle complicanze vascolari.

Attualmente viene in genere seguito uno schema di trattamento che potremmo definire “a tappe” (22-24) per il fatto che è prevista una sequenza quasi obbligata di opzioni terapeutiche. La tab.3 riporta le tappe di tale schema.

 

 Tab.4: Tappe nel trattamento del diabete tipo 2.

Tappe

Trattamento

I

Modifiche dello stile di vita:

educazione alimentare e attività fisica

II

Monoterapia ipoglicemizzante orale: insulinosensibilizzante o insulinosecretagogo

III

Terapia orale combinata

IV

Associazione con insulina

V

Terapia insulinica

 

 In genere si consiglia, in presenza di una HbA1c <7% di instaurare una terapia medica nutrizionale (TMN) associata ad attività fisica di tipo aerobico al fine di ottenere un calo ponderale. E’ ben noto infatti che un calo anche modesto di peso (4-9 Kg) è in grado di migliorare anche sensibilmente non solo i valori glicemici ma anche quelli lipidici e tensivi. A tale scopo dovrebbe essere  raccomandata una educazione terapeutica continua associata ad autocontrollo domiciliare della glicemia. Con valori di HbA1c compresi tra 7 e 8%, oppure se la TMN non dà i risultati sperati si dovrebbe aggiungere un farmaco che potrebbe essere indifferentemente o un insulino-sensibilizzante o un insulino-secretagogo. In genere se è presente obesità viscerale, la norma in oltre l’80% dei pazienti, si dovrebbe preferire l’insulino-sensibilizzante. In presenza di HbA1c >8%, o se la monoterapia fallisce, si dovrebbe aggiungere un secondo farmaco, l’insulino-secretagogo all’insulinosensibilizzante o viceversa. L’insulina andrà aggiunta nel caso che anche la terapia ipoglicemizzante orale combinata non sia in grado di farci raggiungere i goal glicemici, dapprima come monosomministrazione serale di NPH o di analogo a lunga durata d’azione (glargine o detemir). In realtà il trattamento insulinico sarebbe consigliabile  anche alla diagnosi in presenza di segni di grave scompenso.

 Il problema più importante nell’applicazione di tale protocollo è “l’inerzia terapeutica”, cioè l’intervallo troppo lungo di tempo che intercorre fra il riscontro di un compenso glicemico inadeguato e la decisione di correggere o cambiare la terapia (25, 26). Già la diagnosi di diabete viene in genere fatta dopo alcuni anni dalla sua reale comparsa, per cui l’iniziale intervento terapeutico è di fatto piuttosto tardivo. L’aggiunta di un farmaco viene eseguita in media dopo altri tre anni, mentre se ne aspettano altri tre per passare all’associazione farmacologica ed almeno altri sei per consigliare l’insulina. In questo lungo periodo di tempo, grazie alla persistenza di livelli glicemici elevati, il paziente va incontro a quelle complicanze che invece lo schema terapeutico dovrebbe prevenire. Secondo alcuni autori ci vogliono, in diabetici con HbA1c >8%, 14 mesi prima di modificare un trattamento con metformina e ben 20 mesi per una terapia con sulfoniluree (27, 28). Oltre a ciò è stato documentato dall’UKPDS 49 come la monoterapia con ipo-orali già dopo pochi anni non è più in grado di garantire valori accettabili di HbA1c (29). La percentuale infatti di diabetici che dopo tre anni di terapia con sulfoniluree ha valori di HbA1c <7% è solo del 45%, percentuale che si riduce al 28% dopo sei anni e al 21% dopo 9 anni. Con la metformina si hanno percentuali perfettamente sovrapponibili (45%, 34%, 13%). L’UKPDS 57 ha confermato ulteriormente tali dati, segnalando una percentuale di diabetici con HbA1c <7%, dopo sei anni di terapia con ipo-orali, del 20% e una percentuale, sempre dopo sei anni, di diabetici che necessitano di terapia insulinica del 53% (30). Dal NHANES III (31) emerge inoltre che solo il 38% dei diabetici trattati con ipo-orali è in compenso metabolico soddisfacente (HbA1c<7%), mentre il 20% ha valori compresi tra 7 e 8% e ben il 27% una HbA1c >9%. Gli studi nazionali SFIDA (31) e Metascreen (6) confermano di fatto tale situazione, testimoniando la consapevolezza che i diabetici tipo 2 anche nel nostro paese non raggiungono frequentemente gli obiettivi glicemici ottimali.

Le motivazioni di una tale situazione sono molteplici. Tra queste, la resistenza al cambiamento sia dei pazienti sia degli stessi medici, i tempi dei controlli troppo distanziati, ma anche schemi di terapia  spesso inadeguati in particolare se rapportati al tipo di diabete, alla sua lunga durata e al deficit marcato di secrezione insulinica. Sia lo SFIDA (31) che il Metascreen (6) evidenziano che gran parte dei nostri diabetici (31% e 32%)  è in trattamento con sulfoniluree, in associazione con metformina o in monoterapia (16% e 14%), mentre in monoterapia con metformina sono rispettivamente il 18% ed il 14% ed in insulina il 10% ed il 13%. Tra l’altro, come testimonia una recente indagine della regione Veneto (32), la situazione in questi ultimi anni non è cambiata di molto, dal momento che dal 1998 al 2002 la percentuale dei diabetici trattati solo con sulfoniluree è passata dal 49% al 41%, quella dei trattati con metformina è salita dall’8% al 19%, mentre sostanzialmente invariate sono restate le percentuali sia dell’associazione (29% e 26%) sia dell’insulina (11% e 10%). Trascurabile la quota dei diabetici trattati sia con Rosi che con Pioglitazone.

Sulla base di queste considerazioni bisogna ammettere che  qualcosa deve cambiare sia nelle strategie, sia negli schemi terapeutici, sia in particolare nei tempi d’intervento. Circa le strategie bisogna convincersi, e convincere i pazienti, che gli obiettivi concordati devono essere raggiunti in ogni modo, in quanto da essi dipenderà la loro stessa sopravvivenza. Per far ciò si rende pertanto indispensabile l’intervento educativo, continuo ed in profondità, del “team”  diabetologico, intervento mirato sia all’educazione alimentare sia all’autocontrollo domiciliare della glicemia sia infine ad una certa autogestione. Circa lo schema terapeutico il medico dovrà scegliere il/o i farmaci più appropriati al tipo di paziente da trattare, in rapporto all’entità dell’iperglicemia, al sovrappeso, e all’eventuale presenza di altre alterazioni metaboliche, tenendo sempre presente che il diabete è una malattia inesorabilmente evolutiva e che il patrimonio insulare è destinato ad esaurirsi col tempo. Un’ulteriore nota da prendere in considerazione è che per poter fare modifiche dello schema terapeutico in tempi solleciti è assolutamente indispensabile prevedere un follow-up molto ravvicinato.

E’ importante pertanto avere ben presenti le caratteristiche peculiari degli interventi che decideremo di consigliare, al fine di fare la scelta giusta al momento opportuno.

Modifiche dello stile di vita. Le modifiche dietetiche, quali consigliate dall’ADA (33), associate ad una attività fisica regolare, consentono una riduzione di peso migliorando conseguentemente la sensibilità insulinica, il controllo glicemico, i livelli dei lipidi plasmatici ed anche quelli tensivi (34). Un calo ponderale anche modesto (4 Kg) è sufficiente a indurre in tempi brevi significativi miglioramenti dei livelli glicemici. Ci si può attendere, se le modifiche dello stile di vita sono costanti e durature, una riduzione dell’HbA1c dell’1-2%. L’inconveniente, importante e limitante, è rappresentato dal fatto che, in assenza di un intervento educativo volto alle modifiche comportamentali, ben pochi pazienti sono in grado di seguire terapia dietetica ed attività fisica a lungo, per cui già dopo pochi mesi tale intervento ha bisogno di essere coadiuvato dall’aggiunta di un farmaco. L’aggiunta di farmaci specifici per l’obesità comporta spesso un elevato drop-out in relazione in particolare ai frequenti effetti collaterali. Tali farmaci non sono raccomandati come terapia iniziale in questa fase (35).

Sulfoniluree (SFU). La scelta deve ormai cadere sui prodotti di seconda generazione, quali in particolare la glibenclamide o gliburide, la glipizide, la glimepiride e la repaglinide. La loro azione comune consiste nello stimolare la secrezione insulinica da parte del pancreas. E’ pertanto indispensabile che il pancreas da stimolare sia in grado di rispondere allo stimolo. Cosa molto difficile, se non impossibile, nei soggetti in fallimento sia secondario, cioè con lunga durata di malattia, sia primario (non responders). Lo stimolo alla secrezione d’insulina avviene attraverso il legame con recettori specifici, presenti a livello delle b-cellule ma anche di altri organi tra cui il cuore. Tale legame provoca la chiusura dei  canali di K+ con depolarizzazione, aumento del flusso di calcio, esocitosi e rilascio d’insulina (36). Il problema, sollevato da alcuni, è che la chiusura dei canali di K+ anche a livello dei cardiomiociti può annullare il “precondizionamento ischemico” garantito proprio dall’apertura di K-ATP, fenomeno importante nell’alleviare l’ischemia miocardica (36). Tale fenomeno, dimostrato per le sulfoniluree di prima generazione, è però meno evidente con quelle di seconda ed in particolare con la glimepiride e le glinidi. Il potere ipoglicemizzante di tali farmaci è discreto, potendo ridurre la HbA1c di circa l’1,5% (37, 38).  Un altro vantaggio è il loro basso costo. Gli svantaggi sono rappresentati dall’aumento di peso e dalla possibilità di ipoglicemie non molto frequenti ma spesso molto severe, in particolare negli anziani. Va inoltre tenuto presente che lo stimolo continuo delle b-cellule prodotto da tali sostanze, se da un lato consente di migliorare il compenso glicemico, dall’altro contribuisce ad accelerare l’esaurimento delle riserve pancreatiche d’insulina. L’indicazione specifica di tali farmaci dovrebbero essere i diabetici tipo 2 non in sovrappeso nei quali è presumibile prevalga il difetto insulare sulla insulino-resistenza.  Nel loro utilizzo si devono tener presenti le specifiche caratteristiche farmacocinetiche, in particolare la  durata d’azione, dando la preferenza al farmaco, quale ad es. la repaglinide, con più breve durata,  negli anziani  o nei soggetti a prevalente iperglicemia postprandiale. Da tenere presente inoltre che le SFU non hanno alcun effetto sui lipidi plasmatici.

Metformina. Unica biguanide disponibile in commercio, esercita la sua azione inibendo la gluconeogenesi epatica e, secondariamente, aumentando la sensibilità all’insulina a livello del muscolo (39). Tale azione giustifica l’effetto prevalente del farmaco sulla iperglicemia a digiuno. La metformina dovrebbe rappresentare il farmaco di prima scelta nei diabetici in sovrappeso o obesi, in pratica in oltre l’80% dei diabetici tipo 2. Il suo potere ipoglicemizzante è paragonabile a quello delle sulfoniluree, essendo in grado di ridurre l’HbA1c di circa l’1,5%  (37). Il suo utilizzo nei soggetti con Sindrome da insulino-resistenza è consigliato, oltre che per il suo effetto insulino-sensibilizzante, anche perché è in grado di favorire un modesto calo ponderale, ma anche di  ridurre sia i trigliceridi (40) che le LDL e di  aumentare lievemente le HDL (39, 41).  Altri aspetti positivi sono l’assenza di ipoglicemie ed il basso costo. Gli effetti indesiderati sono, oltre al sapore metallico, i non rari sintomi gastrointestinali (nausea, diarrea), a causa dei quali è consigliabile iniziare la terapia con dosi basse (500 mg x 2) per poi incrementarle sino a 2.500-3.000 mg/die. La tanto temuta acidosi lattica è in realtà un evento eccezionale, che tra l’altro si può facilmente evitare se si tengono presenti le controindicazioni (42): insufficienza renale, acidosi metabolica acuta o cronica, insufficienza respiratoria.

Tiazolidinedioni (TZDs). Assieme alla metformina sono farmaci insulino-sensibilizzanti in quanto attraverso il loro legame ai PPARg (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-g) sono in grado di aumentare la sensibilità insulinica a livello del muscolo e di ridurre la gluconeogenesi epatica. I TZDs riducono il numero degli adipociti  peritoneali aumentando quelli del sottocutaneo (43) con il risultato di ridurre i livelli circolanti di FFA e di esercitare, in particolare il pioglitazone, un effetto positivo anche sui lipidi plasmatici. Il loro effetto ipoglicemizzante è minore se confrontato con quello delle Sulfoniluree e della Metformina, la riduzione della HbA1c oscillando tra lo 0,5% e l’1,4% (44). A tale classe di farmaci, al momento rappresentati da rosiglitazone  e pioglitazone, sono stati attribuiti, oltre a quelli già descritti, numerosi effetti positivi tra cui quello antiinfiammatorio, antiproliferativo,  antiaterosclerotico (45). L’aspetto però più interessante della terapia con TZDs è la loro abilità a preservare e migliorare la funzione b-cellulare (46). Lo studio PIPOD, eseguito su 89 donne con precedente diabete gestazionale che avevano concluso lo studio TRIPOD con Troglitazone (47), ha confermato, in un follow-up di tre anni, che il trattamento con Pioglitazone era in grado di ridurre il rischio di comparsa di diabete e di ridurre la richiesta d’insulina, preservando nel contempo la funzione b-cellulare (48). Gli effetti negativi sono la ritenzione idrica, l’incremento ponderale ed il costo piuttosto elevato. Circa il tessuto adiposo, la terapia con i glitazoni provoca una sua ridistribuzione con un aumento dell’adiposità in gran parte a livello del sottocutaneo. La ritenzione idrica è causa di edemi periferici ma anche, in pazienti con patologie facilitanti, di scompenso cardiaco congestizio. Non sono ancora chiarite le motivazioni di tale ritenzione idrica anche se la riduzione dell’insulino-resistenza indotta dai TZDs può essere causa di un aumento della dilatazione e della permeabilità capillare (49). Non si può escludere inoltre che tali farmaci siano in grado di potenziare l’effetto sodio ritentivo dell’insulina.  Proprio la possibilità di indurre edemi periferici ha portato l’Emea a sconsigliarne l’utilizzo, in Europa, in associazione all’insulina, mentre resta l’indicazione in associazione alla metformina.

Acarbose. La sua azione si esplica a livello dell’intestino prossimale ove riduce, mediante il  blocco dell’a-glucosidasi, la digestione dei polisaccaridi. In tal modo riduce prevalentemente l’iperglicemia post-prandiale. Il suo effetto ipoglicemizzante è piuttosto modesto riducendo l’HbA1c dello 0,5-0,8% (50). Frequenti e piuttosto fastidiosi gli effetti indesiderati gastrointestinali, causa nel 25-45% dei casi di abbandono della terapia (50). La sua utilizzazione può essere presa in considerazione nei soggetti con modesta ed esclusiva iperglicemia postprandiale.

Lo studio STOP-NIDDM ha documentato  un’inaspettata riduzione degli eventi cardiovascolari in soggetti ad alto rischio con ridotta tolleranza ai carboidrati (51).

Insulina. Ormai da anni si insiste da più parti a ricorrere al trattamento insulinico, anche precocemente, nei diabetici tipo 2 (52). Le motivazioni di un tale suggerimento risiedono nella consapevolezza che il difetto di secrezione insulinica è una delle anomalie del DMT2, che tale difetto è inesorabilmente progressivo e che molto frequentemente solo l’aggiunta d’insulina è in grado di farci raggiungere gli obiettivi glicemici. L’insulina infatti è il più efficace ipoglicemizzante in nostro possesso che ci consente con una certa facilità di raggiungere i goal glicemici anche nel DMT2. Inoltre riducendo i valori glicemici si riduce la glicotossicità, migliorando conseguentemente la funzione b-cellulare. Gli effetti indesiderati del trattamento insulinico sono l’incremento di peso e le crisi ipoglicemiche, tanto più frequenti quanto più vicini alla normalità sono i valori di HbA1c ottenuti. Entrambi questi effetti collaterali possono essere minimizzati con un intervento educativo approfondito che consenta un autocontrollo efficace.

L’insulina andrà inizialmente associata agli ipo-orali come unica dose serale o di NPH o di analogo lento e la dose andrà successivamente in breve tempo adeguata in base ai valori glicemici a digiuno (53, 54). Se non sufficiente andrà in seguito intensificata sino alla completa sostituzione della terapia orale.

Altre sostanze. Allo stato attuale sono ancora molto scarse le esperienze nel DMT2 sia con l’Exenatide, agonista del GLP-1 (55), sia con la Pramlintide, agonista dell’Amilina (56), per poterne discutere a proposito di schemi di terapia da suggerire per la pratica clinica. Sia l’Exenatide che la Pramlintide devono essere somministrate per via sottocutanea in associazione alla terapia orale, riducono l’iperglicemia postprandiale, sopprimono la secrezione di glucagone, rallentano la motilità gastrica e riducono modestamente il peso. Non sono segnalate ipoglicemie mentre sono frequenti gli episodi di nausea, vomito e diarrea (55-57).

 

Quale schema? Da quanto abbiamo ricordato emerge l’assoluta necessità di un intervento terapeutico in grado di farci ottenere il massimo risultato nel minor tempo possibile, non solo ma di riuscire a mantenerlo per tutta la durata della malattia, sempre al fine di garantire al paziente la più efficace prevenzione delle complicanze croniche. Oltre allo schema “a tappe” già ricordato, spesso di difficile attuazione e rigido nella sua articolazione, altri schemi di recente sono stati proposti  alla luce delle più recenti esperienze farmacologiche e ciò nel tentativo di facilitare il raggiungimento degli obiettivi glicemici riducendo i tempi delle decisioni terapeutiche (58, 35). Il primo di questi, riportato nella Tab.5 è stato proposto da Bell (58) 

 

  Tab. 5: Regime terapeutico per il diabete tipo 2 (modificato da 58).


Secondo Bell (58) nei diabetici tipo 2, constatato, dopo poche settimane, il fallimento delle modifiche dello stile di vita, il modo migliore di intraprendere la terapia farmacologica è di utilizzare un’associazione di TZDs e Metformina, inizialmente in monosomministrazione e a dosi minime. La combinazione dei due farmaci consente di sfruttare non solo la loro attività insulino-sensibilizzante, tenendo presente tra l’altro che l’azione della Metformina è più debole di quella dei TZDs (59), ma anche le loro potenzialità nei confronti delle complicanze cardiovascolari (59, 60). In più i TZDs contribuiscono con le loro proprietà antinfiammatorie e la loro importante capacità di preservare e migliorare la funzione b-cellulare. Si dovrebbe iniziare con dosi ridotte dei due farmaci titolandole gradualmente sino alla dose massima tollerata. Tra l’altro l’associazione delle due sostanze ne aumenta l’efficacia, ne minimizza gli effetti collaterali, migliora la compliance ed inoltre ne riduce i costi. L’utilizzo combinato di TZDs e Metformina consentirebbe di correggere contemporaneamente il triplice difetto patogenetico del DMT2: la resistenza periferica a livello del muscolo e dell’adipocita, la ridotta produzione e rilascio di insulina dalle b-cellule pancreatiche, l’aumentata neoglucogenesi epatica. Inoltre l’associazione avrebbe il vantaggio non trascurabile di  raggiungere più facilmente e più velocemente i goal glicemici senza incorrere in episodi ipoglicemici anche modesti, evento invece possibile e frequente associando il secretagogo o l’insulina (58). Se la monosomministrazione non consente di raggiungere i valori glicemici desiderati si passerà alla doppia somministrazione giornaliera, per procedere infine alla associazione triplice con un secretagogo. Il tutto in tempi molto ravvicinati. Alcune esperienze con la triplice terapia segnalano come, dopo tre anni, ben il 74,3% dei pazienti continua a mantenere un controllo glicemico eccellente con una HbA1c media di 6,9% e un aumento significativo della produzione endogena d’insulina (61). A distanza di 5 anni il 62% di questi pazienti continua ad esibire valori di HbA1c di 7,1% (62). L’ultima opzione, in caso di fallimento anche della triplice terapia, è l’aggiunta di insulina o come insulina premiscelata a cena (Lispro 75/25 o Aspart 70/30) oppure di analogo “long-acting”  (Glargine o Detemir) prima di andare a dormire. Nel caso di controllo glicemico ancora insoddisfacente si potrà aggiungere una seconda iniezione di premiscelata, oppure un analogo rapido a ciascun pasto all’analogo “long-acting bed-time”, discontinuando il secretagogo, ma mantenendo uno o entrambi gli insulinosensibilizzanti. L’insulinoterapia nei diabetici tipo 2, specie se obesi, infatti garantirebbe un miglior controllo glicemico se viene associata ad un insulino-sensibilizzante (63).

Recentissimamente un “Consensus statement” dell’ADA e dell’EASD ha proposto un algoritmo  con l’obiettivo di aiutare i sanitari nella scelta degli interventi terapeutici più appropriati nei  pazienti affetti da DMT2 (35). Gli obiettivi da raggiungere con questo schema sono sempre quelli proposti dall’ADA nel 2006 (21): “Il goal della HbA1c per il singolo paziente è una HbA1c il più vicino possibile al valore normale (<6%) senza ipoglicemia significativa”. Il segnale per un intervento mirato ad iniziare o modificare uno schema terapeutico sarà dato dal riscontro di valori di HbA1c >7% allo scopo di ridurli, se possibile, sino alla normalità. I principi guida nella scelta dell’ipoglicemizzante più appropriato dovrebbero essere: l’efficacia ipoglicemizzante, gli eventuali effetti specifici sui fattori di rischio cardiovascolare, i profili di sicurezza, la tollerabilità ed i costi.

Lo schema proposto (Fig.1) prevede come primo intervento l’utilizzo immediato della Metformina in associazione alle modifiche dello stile di vita, ciò proprio in considerazione del fatto che in molti pazienti la terapia dietetica e l’attività fisica, anche perché scarsamente osservate, non portano a risultati apprezzabili. L’indicazione a preferire la Metformina come primo farmaco ipoglicemizzante deriva dalla possibilità di sfruttare  i suoi molteplici effetti. Ipoglicemizzante al pari delle sulfoniluree, la Metformina non influenza il peso o addirittura lo può ridurre, non provoca ipoglicemie, ha un’azione ipotrigliceridemizzante (40), provoca scarsi effetti indesiderati specie se utilizzata all’inizio a dosi ridotte, infine ha costi molto ridotti. Si dovrebbe iniziare il trattamento con dosi di 500 mg due volte al dì incrementandole, dopo 5-7 giorni, a 850-1000 mg prima della colazione e della cena. In assenza di effetti indesiderati si può aumentare la dose sino ai 3 g/die. Se, dopo 2-3 mesi dalla ottimizzazione della dose, l’HbA1c è ancora >7% si deve aggiungere un secondo farmaco la cui scelta dipenderà in gran parte dai valori della HbA1c. Non c’è grande consenso nei riguardi di tale scelta, se cioè preferire la SFU, il TDZ o addirittura l’insulina. Il valore della HbA1c dovrebbe essere di aiuto, nel senso che in presenza di valori >8,5% o di sintomi da iperglicemia si dovrebbe preferire l’insulina in considerazione del suo più elevato potere ipoglicemizzante. Con valori inferiori si può ricorrere in sequenza alla SFU e poi il TDZ o prima al TDZ e poi alla SFU. Quando anche il secondo farmaco fallisce il ricorso immediato all’insulina diventa un obbligo, dapprima come monosomministrazione serale in associazione ai farmaci orali e poi come iniezioni multiple di analogo rapido ai pasti più analogo lento “bedtime” associata ad un insulino-sensibilizzante.

Le linee guida essenziali dello schema consigliato dalla Consensus in pratica si possono così sintetizzare:

  1. Raggiungimento e mantenimento di goal glicemici ottimali.
  2. Trattamento iniziale con modifiche dello stile di vita  in associazione a Metformina con il supporto di un’educazione terapeutica eseguita da personale addestrato.
  3. Aggiunta rapida di un farmaco se i target glicemici non sono stati raggiunti.
  4. Aggiunta precoce di insulina nei pazienti in controllo metabolico insoddisfacente.

Come si può arguire gli schemi descritti non differiscono di molto. Infatti entrambi sottolineano alcune cose importanti: il ricorso immediato ad almeno un insulino-sensibilizzante, una eventuale aggiunta di una SFU solo in seconda istanza, il precoce ricorso alla terapia insulinica e, soprattutto, la assoluta necessità di eseguire le modifiche terapeutiche nei tempi più ristretti possibili.

 

     Fig.1; algoritmo per la gestione metabolica del diabete tipo 2 (modificata da 35)

 

 

A questo punto ci si può chiedere: sono possibili questi tempi rapidi nelle nostre strutture con i tempi di visita ormai così dilazionati? La risposta sarebbe negativa, a meno che non si proceda celermente  ad attuare il protocollo d’intesa con i medici di medicina generale delegandoli e addestrandoli a tale gestione così ravvicinata.      

Prima di chiudere questo articolo penso meriti di essere riportata anche la recente proposta del “regime GAME”, schema di trattamento  da utilizzare in diabetici in fallimento secondario (64). Gli autori, al fine di minimizzare l’iperinsulinismo provocato dall’insulina serale, sia essa NPH sia analogo “long-acting”, ma anche le inevitabili ipoglicemie, propongono di utilizzare la Glimepiride, somministrata alle ore 20,00, in associazione ad insulina Aspart ai pasti ed anche a Metformina. Con questo schema, ad un anno di uno studio non controllato eseguito in 58 pazienti in fallimento secondario, l’HbA1c si riduceva dal 10% al 7,4% (con un 95% soggetti con HbA1c <7,5%), il peso, dopo un’iniziale modesta riduzione si stabilizzava, mentre non si verificavano ipoglicemie.

 

Per finire bisogna ricordare che il diabetico tipo 2 non è solo iperglicemico ma  molto frequentemente anche iperteso e dislipidemico. Gli obiettivi terapeutici mirati alla prevenzione della complicanze croniche devono pertanto tener conto anche di tali anomalie come giustamente ha dimostrato lo Steno 2 (65). A tal proposito durante il recente congresso dell’ADA il presidente Rizza ha ribadito la necessità di incoraggiare i medici a trattare aggressivamente i propri diabetici ai fini di un’efficace prevenzione cardiovascolare (66). A tale scopo ha ipotizzato per i diabetici un cocktail giornaliero di farmaci poco costosi in grado di far risparmiare, nei prossimi 30 anni, 1,2 milioni di vite, ma anche di prevenire 4,5 milioni di infarti del miocardio, di ridurre di 600.000 i casi di insufficienza renale e di 1 milione i casi di cecità o di chirurgia oculare. Tale “polipillola” dovrebbe contenere 1 g di Metformina, 75 mg di aspirina, 40 mg di una statina e 10 mg di un ACEinibitore. Il suo costo annuale negli USA sarebbe di 100$ e potrebbe ridurre del 23% le complicanze severe del diabete. Il concetto della polipillola non è nuovo, dal momento che già alcuni anni or sono (67) era stata proposta una miscela quotidiana di Atorvastatina (10mg) o Simvastatina (40mg), tre antiipertensivi (Tiazidico, beta-bloccante e ACEinibitore), Acido Folico (0,8mg) ed Aspirina (75mg).

Ritengo che più di polipillole quello di cui abbiamo bisogno è la convinzione comune, di noi medici oltre che dei nostri pazienti, che la migliore prevenzione delle complicanze deve assolutamente passare attraverso la scrupolosa osservanza delle linee guida e che per far ciò all’educazione terapeutica deve essere dato lo spazio assistenziale che merita.

 

 

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