Morbo di Parkinson

Dr. Mauro Colangelo   A cura del Dr. Mauro Colangelo

Cos'è Cos'è

La malattia di Parkinson è una patologia che consegue alla mancanza di dopamina per depauperamento delle cellule della substantia nigra che la secernono e dunque è il risultato di un mancato blocco sulla funzione inibitoria esercitata dai gangli della base che controllano il movimento. È contraddistinta dalla triade sintomatologica: tremori, rigidità e bradicinesia ossia lentezza nei movimenti.

L’eponimo è legato al nome del medico inglese James Parkinson che per primo la descrisse in un saggio del 1817, denominandola “shaking palsy” ossia paralisi agitante. Nelle fasi avanzate della malattia è frequente un coinvolgimento delle facoltà intellettive superiori con aspetti progressivi di declino cognitivo sino a una vera e propria demenza. La malattia di Parkinson tende a verificarsi dopo i 50 anni.

Cause Cause

Per comprendere adeguatamente le cause di questa malattia è necessaria una breve premessa sull'anatomia e sulla fisiopatologia dei gangli della base che sono le strutture che controllano il movimento attraverso un mediatore chimico denominato dopamina, che è sintetizzata dai neuroni che si trovano nella substantia nigra, in una sezione del cervello denominata mesencefalo.

L’attività del circuito motorio della corteccia cerebrale è sottoposta fisiologicamente al controllo dei gangli basali, i quali esercitano su di esso una costante funzione inibitoria allo scopo di impedire movimenti non finalistici. Quando si deve compiere un’azione è necessario pertanto ridurre l'inibizione e ciò è appunto prodotto dalla liberazione di dopamina che in tal modo consente l’esecuzione corretta dell'attività motoria. Se il livello di dopamina è basso, come avviene nella malattia, si richiedono maggiori sforzi per compiere un dato movimento, ossia per vincere l’inibizione indotta dall’attività dei gangli; da questo si desume che l'effetto reale della deplezione di dopamina consiste in una riduzione globale di segnali motori (ipocinesia).

La principale caratteristica isto-patologica (ossia l’aspetto di anatomia microscopica) della malattia di Parkinson è la perdita, fino al 70% del loro totale, dei neuroni nella substantia nigra e dalla presenza di inclusioni patologiche, dette corpi di Lewy, in molte delle cellule nervose rimanenti. La causa che porta alla morte delle cellule nella substantia nigra è consecutiva all’accumulo all'interno dei neuroni di una proteina anomala (alfa-sinucleina) che si ripiega male formando i tipici corpi di Lewy. Vi sono diverse ipotesi proposte (disfunzione dei sistemi lisosomiali e proteosomiali, una ridotta attività mitocondriale, etc.) per spiegare perché si produca in eccesso la proteina alfa-sinucleina ma i meccanismi che regolano questo fenomeno non sono ancora pienamente compresi. La malattia di Parkinson è nella maggior parte dei casi idiopatica, nel senso che non è nota una causa specifica, tuttavia, circa il 15% degli individui che ne sono affetti ha un parente di primo grado con la stessa condizione.

In ogni modo il Parkinson non è considerata una malattia ereditaria e, ad eccezione di casi molto particolari e selezionati, la malattia non viene trasmessa in famiglia da genitori a figli. Tuttavia sono state identificate talune varianti o mutazioni genetiche che predispongono a sviluppare la malattia. Altri fattori sono stati associati con il rischio di sviluppare la malattia, per esempio è stato osservato che parecchi pugili hanno sviluppato la malattia di Parkinson e si pensa che questo sia dovuto ai traumi che hanno riportato al capo (al riguardo basti pensare al caso celebre del pugile Muhammad Alì, alias Cassius Clay Jr., che già all’età di 38 anni mostrò segni di parkinsonismo). Si citano anche studi che suggeriscono che un elevato consumo di latte e dei suoi derivati possano rappresentare un fattore di rischio per la malattia di Parkinson, anche se un vero rapporto causale non è stato dimostrato.

Sintomi Sintomi

L’attività del circuito motorio ne risulta fortemente inficiata e ciò spiega i caratteristici sintomi della malattia legati al movimento e costituiti da tremori, rigidità, lentezza nell’attività motoria e difficoltà a camminare. Ai sintomi motori, si associano spesso problemi neuropsichiatrici, difficoltà sensoriali e del sonno, e disturbi a carico della componente simpatica del sistema nervoso autonomo.

Il sintomo più evidente e per il quale la malattia fu anche denominata “paralisi agitante” è il tremore. Si tratta caratteristicamente di un tremore "a riposo", che scompare cioè durante i movimenti volontari ma che è assente durante il sonno; è tipicamente a bassa frequenza e ricorda il movimento di contare le monete. Inizialmente è unilaterale, ma successivamente coinvolge anche l’altro lato; peggiora nelle situazioni di stress emozionale. Va sottolineato che nel 30% dei casi può non essere presente all'esordio della malattia.

Un’altra peculiarità della malattia è la bradicinesia che consiste in una lentezza dei movimenti e che, nei primi stadi della malattia, è di certo il sintomo più invalidante rendendo difficoltosa l’esecuzione di quelle attività quotidiane che richiedono un controllo preciso della motilità, come la scrittura o il vestirsi.

La mancata modulazione dell’attività inibitoria dei gangli sul circuito motorio, si traduce in una contrazione eccessiva e continua dei muscoli che conferisce una rigidità ed una resistenza al movimento passivo degli arti che può essere uniforme (a "tubo di piombo") o a scatti ("a ruota dentata").

Il disturbo dell’andatura è presente generalmente nelle fasi finali della malattia e si caratterizza per una deambulazione che avviene tipicamente a piccoli passi, strisciati, con frequente occorrenza del fenomeno della "festinazione", cioè una progressiva accelerazione con postura flessa (camptocormia) quasi ad inseguire il proprio centro di gravità. Ciò comporta disturbi dell'equilibrio e frequenti cadute che possono causare fratture ossee. Sintomo patognomonico è il cosiddetto freezing (congelamento) ovvero i piedi che rimangono come incollati al pavimento, che è legato alla perdita completa dell’automatismo alla base dell’inizio della marcia.

A quelli fondamentali che sono stati ora descritti, si associa una vasta gamma di altri sintomi motori di cui citiamo i più frequenti: amimia (scomparsa dei movimenti mimici istintivi), disfagia (disturbi della deglutizione), bradilalia (linguaggio lento e monotono), micrografia (la scrittura che tende a rimpicciolirsi).

Come si è detto, al Parkinson possono associarsi un complesso di sintomi neuropsichiatrici che possono riguardare sia la sfera cognitiva che quella emotiva, in genere nelle fasi iniziali della malattia e spesso anche prima che insorgano i disturbi motori. Nell’ambito cognitivo è caratteristico che, per un disturbo nel processo dell’attenzione, i malati fanno fatica a seguire una conversazione lunga e per l’insorgenza di problemi visuo-spaziali, hanno difficoltà a giudicare la distanza degli oggetti. Il disturbo della sfera emotiva si esprime con depressione, apatia ed ansia. Talvolta si rileva una patologica difficoltà nel controllo degli impulsi, con conseguenti comportamenti compulsivi (bulimia, ipersessualità, ludopatia).

Oltre ai sintomi cognitivi e motori, la malattia di Parkinson può compromettere altre funzioni dell'organismo. Abbastanza caratteristici sono i problemi del sonno che possono manifestarsi con eccessiva sonnolenza diurna o insonnia notturna. Le alterazioni del sistema nervoso autonomo (disturbi autonomici) interessano la componente simpatica del sistema nervoso autonomo e possono causare ipotensione ortostatica, eccessiva seborrea e sudorazione, incontinenza urinaria e disfunzione erettile, xeroftalmia (secchezza degli occhi), stipsi. Possibile anche l’insorgenza di disturbi sensoriali come alterazione dell'olfatto, sensazioni vaghe ed erratiche di dolore e parestesie. Tutti questi sintomi possono anticipare anche di anni la diagnosi della malattia.

Diagnosi Diagnosi

Nelle prime fasi di malattia è alquanto difficile stabilire se un paziente soffra di Malattia di Parkinson Idiopatica (MPI) oppure di un parkinsonismo atipico, come la Paralisi Supranucleare Progressiva (PSP), l'Atrofia Multisistemica (MSA) oppure la Degenerazione Cortico-Basale (CBS). Il quesito è importante perché la terapia e la prognosi sono molto diverse. La diagnosi avviene con l’ausilio di un’anamnesi accurata e sulla base di criteri puramente clinici e con un grado più o meno elevato di probabilità. Probabilità che aumenta chiaramente col passare del tempo, poiché di regola man mano che la malattia progredisce i sintomi si manifestano in maniera più nitida e spesso anche più differenziata ed inoltre la risposta alla terapia è diversa.

Ad esempio, nella MSA vi è scarsa o mancata risposta alla levodopa, associata a un disturbo autonomico più marcato, analogamente la PSP è considerata probabile se nel primo anno dopo l’esordio della malattia parkinsoniana si manifestano tanto una paralisi verticale dello sguardo, quanto un vistoso disturbo dei riflessi posturali con conseguenti cadute ed una insorgenza precoce di disturbi della deglutizione e della parola e di problemi cognitivi. Questi disturbi come si è visto sopra si osservano anche nella malattia idiopatica di Parkinson ma solitamente compaiono solo più avanti nel decorso e con minore intensità.

Anche se non esistono ancora tecniche diagnostiche per immagini o di laboratorio in grado di fornire le informazioni necessarie per una diagnosi certa, nella pratica clinica, nel percorso diagnostico di qualunque disturbo parkinsoniano, è eseguita una Risonanza Magnetica cerebrale. Questa procedura consente tra l’altro di individuare alterazioni del tronco cerebrale che sono caratteristiche delle altre forme di sindromi parkinsoniane. Talora si effettua un test farmacologico somministrando levodopa o apomorfina: se il paziente è affetto da un parkinsonismo atipico da MSA o da PSP l’attenuazione dei sintomi parkinsoniani è nettamente peggiore che se si tratta di Parkinson idiopatico.

Di recente, presso il noto centro di ricerca sulle malattie neurodegenerative di Lund in Svezia, è stato messo a punto il primo esame del sangue per distinguere la malattia di Parkinson da forme di parkinsonismo atipico che rimpiazza quello basato sulla determinazione del livello delle catene leggere provenienti da neuro-filamenti nel liquor cefalo-rachidiano, che ovviamente richiede una puntura lombare per essere effettuato.

In conclusione, come è stato esposto sopra, a tutt’oggi non esiste un test specifico che consenta di distinguere chiaramente la malattia da altre patologie che possano dar luogo a sintomi simili. L’unica prova certa che il paziente soffriva della malattia di Parkinson è data esclusivamente dal rilievo, in sede di autopsia, dei corpi di Lewy nel mesencefalo. Per questa ragione, le linee guida consigliano di rivalutare periodicamente la diagnosi, poiché dalla progressione della malattia possono emergere quegli elementi clinici che consentono di identificarla correttamente.

Rischi Rischi

Una persona affetta da malattia di Parkinson è esposta al rischio di ammalarsi di demenza da 2 a 6 volte maggiore rispetto alla popolazione in generale. Il rischio della demenza aumenta con il decorso della malattia. Inoltre, ciò comporta un aumento della mortalità e una maggiore probabilità che si renda necessaria un’assistenza continua da parte di caregivers. Sintomi psicotici, come allucinazioni o deliri, si verificano nel 4% dei pazienti e tendono ad aumentare con l'età e con l'assunzione di levodopa.

La morte da polmonite ab ingestis legata ai disturbi della deglutizione è due volte più frequente nei soggetti con malattia di Parkinson rispetto alla popolazione sana.

Cure e Trattamenti Cure e Trattamenti

Per trattare del complesso argomento della terapia della malattia di Parkinson è necessario fare due premesse: la prima è che a tutto il 2017 non esiste una cura per la malattia di Parkinson, ma solamente un trattamento multi-modale (farmacologico, chirurgico e riabilitativo) per alleviarne i sintomi; la seconda è che il tipo di terapia è in relazione alla fase evolutiva della malattia. A tal riguardo per descrivere i sintomi ed il decorso della malattia di Parkinson viene comunemente utilizzata la vecchia scala a 5 stadi di Hoehn e Yahr, modificata di recente con l'aggiunta degli stadi intermedi 1,5 e 2,5 dove 1 indica un semplice coinvolgimento unilaterale e 5 un paziente costretto a letto o sulla sedia a rotelle.

Nello stadio in cui la malattia ha già sviluppato qualche disabilità, il farmaco principalmente utilizzato è la levodopa (L-DOPA). Il trattamento dei sintomi motori è caratterizzato da fluttuazioni con periodi di buona risposta al farmaco e lievi sintomi (fase on) e periodi con nessuna risposta al trattamento e sintomi motori significativi (fase off). La levodopa diminuisce temporaneamente i sintomi motori ma è responsabile a lungo termine dello sviluppo di complicanze motorie caratterizzate da movimenti involontari (discinesie) talvolta anche gravi e tali da interferire pesantemente con la vita quotidiana. L’orientamento corrente, per evitare questi effetti, è di ritardare l’uso della levodopa e di attuare dapprima un trattamento farmacologico con gli agonisti della dopamina (bromocriptinapergolide, pramipexolo,etc.) che, anche se meno efficaci della L-DOPA, si legano ai recettori dopaminergici del cervello. Recentemente sono stati trovati due agonisti della dopamina che vengono somministrati attraverso cerotti (lisuride e rotigotina) e risultano essere utili nei pazienti nella fase iniziale della malattia.

Nelle fasi iniziali della malattia e per ritardare la necessità di assumere levodopa sono anche utilizzati in monoterapia gli inibitori della monoamino ossidasi (selegilina e rasagilina) che sono in grado di aumentare il livello di dopamina nei gangli della base, bloccandone il metabolismo.

Quando la malattia è caratterizzata da uno stadio Hoehn e Yahr avanzato e non viene più adeguatamente controllata dai farmaci esposti sopra, vi è necessità di ricorrere a terapie più complesse quali quelle esposte di seguito.

Terapia chirurgica:

  1. Deep Brain Stimulation (DBS) o stimolazione cerebrale profonda: che consiste nell'impianto di un dispositivo (pacemaker cerebrale), che invia impulsi elettrici a zone specifiche del cervello. L’intervento è attuabile solo se il paziente, oltre ad un’età non superiore a 65-70 anni, non abbia compromissione delle funzioni cognitive, persistenza in fase “on” di “freezing” della marcia ed instabilità posturale.
  2. Intervento lesionale. Posizionamento di un elettrodo nel cervello con tecnica di chirurgia stereotassica per produrre lesioni in specifici settori sottocorticali (il talamo, il globo pallido o il nucleo subtalamico).

Infusioni di farmaci dopaminergici:

  1. Infusione di Duodopa. È la levodopa (+carbidopa) in una formulazione in gel per infusione che viene somministrata direttamente nell’intestino attraverso una PEG (Gastrostomia Percutanea Endoscopica) al cui interno si inserisce un sondino (PEJ) che raggiunge il digiuno. Il farmaco viene infuso tramite un dispositivo esterno con una velocità di infusione regolata a seconda del livello di controllo della sintomatologia. Questo permette di migliorare nettamente l’assorbimento del farmaco e quindi la sua efficacia, con il conseguimento di un buon controllo della sintomatologia. Questo trattamento non prevede limiti di età per il paziente.
  2. Infusione di apomorfina. È infusa per via sottocutanea e permette di ottenere un buon controllo della sintomatologia, riducendo i dosaggi di levodopa e migliorando sia i blocchi motori che le discinesie. L’apomorfina è un agonista della dopamina e può causare disturbi del comportamento, confusione ed allucinazioni. Inoltre, nel lungo termine la maggior parte dei pazienti sviluppa problemi cutanei (formazione di noduli) che ne rendono difficile la somministrazione.

A conclusione di questa sintetica esposizione sulle possibilità terapeutiche farmacologiche e chirurgiche, ritengo utile dare un cenno su altre possibilità di trattamento e sulle tecniche di riabilitazione e di prevenzione della malattia di Parkinson.

  • Altri trattamenti. È tuttora argomento di studio l’utilità della stimolazione magnetica transcranica sulla discinesia indotta dalla levodopa. Diversi principi nutritivi, quali la Mucuna Pruriens (che è un legume che cresce nei Paesi tropicali) e la Vicia Faba o Atremorine (fava comune) sono fonti naturali di levodopa e sono stati proposti come possibili trattamenti. Non vi sono prove a sostegno che l'agopuntura e la pratica del Qigong o del T’ai abbiano alcun effetto sul decorso della malattia o sulla presentazione dei sintomi.
  • Terapia genica. Sono in corso promettenti ricerche che indicano la possibilità di usare tecniche di ingegneria genetica per indurre la produzione del neurotrasmettitore GABA deficitario nel cervello dei pazienti affetti da malattia di Parkinson.
  • Riabilitazione. Un esercizio fisico regolare unito a tecniche di rilassamento, svolti sotto la supervisione di personale esperto di fisioterapia, possono essere utili per diminuire l'eccessiva tensione muscolare e migliorare la mobilità, la flessibilità, la forza e la velocità di andatura. Ad esempio, la contrattura asimmetrica di alcuni muscoli, che modifica il baricentro del soggetto, induce abbastanza di frequente un atteggiamento posturale della colonna vertebrale, che è inclinata e tende a sbilanciare il soggetto e che è anche denominato la sindrome di Pisa. La migliore terapia correttiva consiste nella fisioterapia in acqua, perché l’acqua rimuove il carico, permettendo di lavorare meglio sui muscoli coinvolti. Inoltre, a causa della postura flessa in avanti e delle disfunzioni respiratorie presenti nella fase avanzata della malattia, trovano utile indicazione gli esercizi di respirazione profonda diaframmatica. La logopedia infine può migliorare i disturbi del linguaggio associati al morbo di Parkinson.
  • Trattamenti neuro protettivi. È stata posta sotto osservazione l’efficacia di alcuni composti chimici come fattori neuro protettivi della malattia di Parkinson, tra questi la caffeina che ad un consumo medio quotidiano di 296 mg (una tazzina corrisponde a 50 mg) sembra associarsi ad una forma più lieve di malattia. Il farmaco neuroprotettivo più conosciuto e utilizzato è la selegilina (Dedrenyl) che è un inibitore irreversibile della MAO-B. Un vaccino che predisponga il sistema immunitario umano a distruggere l'alfa-sinucleina, il PD01A è al presente oggetto di uno studio clinico controllato in fase III.
Dr. Mauro Colangelo
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